| 研究課題/領域番号 |
21K07414
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52020:神経内科学関連
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
佐々木 勉 大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任教授(常勤) (20534879)
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| 研究分担者 |
田村 淳 帝京大学, 医学部, 准教授 (00362525)
松村 成暢 大阪公立大学, 総合リハビリテーション学研究科, 准教授 (70467413)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | タイトジャンクション / グリア細胞 / 血管内皮細胞 / クローディン / オクルディン / クロ―ディン / 神経病態 / 血液脳関門 / アストロサイト / 脳梗塞 / claudin / occludin |
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| 研究開始時の研究の概要 |
BBBを構成する脳血管内皮細胞は、細胞間接着装置であるタイトジャンクション(TJ)を介して互いに接着し管腔構造を構築する。BBBの構築・制御には脳血管内皮細胞だけでなく、その周囲に存在するアストロサイトも深く関わる。最近、申請者らは、アストロサイトにTJ の構築と機能の分子基盤である接着分子クローディンが発現することを発見。しかし、間葉系のアストロサイトにてTJが構築され細胞間バリアとして機能するかは不明であり、その生理的・ 病態生理的意義は未開拓領域である。本研究ではアストロサイトにおけるTJの構築メカニズムと、その生理的及び神経疾患病態の意義を解明し、BBBの操作基盤を開拓する。
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| 研究成果の概要 |
脳梗塞後のBBB内皮細胞ではCRTC1依存性にmiR-132を介しCldn-1, TJAP-1の発現を制御していた。occludinはアストロサイトにも発現し、occludin-KOマウスの検討より脳梗塞サイズが増大し、神経機能が有意に悪化。脳梗塞後のsc-RNAseq解析により、Cldn-5は血管内皮に特異的、Cldn-10はアストロサイトに特異性が高く、Cldn-11は希突起膠細胞に発現が多かった。アストロサイト特異的Cldnマウスは虚血性神経障害に寄与しており、脳梗塞後ではアストロサイト、脳血管内皮でのCldn、occludinなどのTJ蛋白が協調しBBB機能を制御することが示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
脳梗塞急性期の治療は血栓回収療法により大きく進歩した。しかしながら、更なる予後の改善には、新たな治療法の開発が必要である。脳梗塞の病態においてはBBBの障害を制御することは非常に重要である。BBBの血管内皮はCldn-5の発現が殆どであるが、Cldn-5に対する治療介入は影響が大きすぎ現状では難しく、BBBを構成するその他のTJ蛋白を制御することが治療上重要と考えられる。本研究を通じて、血管内皮だけでなく、アストロサイトに発現するCldnがBBB機能に寄与することが分かった。本研究の成果は、今後、AAV-CldnやTJを標的とした薬剤を用いBBB制御による脳梗塞の新規治療の開発に繋がりうる。
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