| 研究課題/領域番号 |
21K07420
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52020:神経内科学関連
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| 研究機関 | 横浜市立大学 |
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研究代表者 |
勝元 敦子 横浜市立大学, 医学研究科, 客員講師 (20806161)
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| 研究分担者 |
竹内 英之 横浜市立大学, 医学研究科, 客員教授 (30362213)
田中 章景 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (30378012)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | microglia / tau / amyloid-beta / RIPK1 / ミクログリア / タウ / アミロイドβ / アミロイド |
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| 研究開始時の研究の概要 |
タウ蓄積AD動物モデルhMAPT+/-マウス（hTauマウス）にヒトリコンビナントAβを添加し、ミクログリア内RIPK1の活性化と、それに引き続く活性化ミクログリア由来の炎症性サイトカインによる神経細胞のタウ病変増悪過程を明らかにする。RIPK1は細胞死（ネクロトーシス）および炎症の両方に重要なキー分子であり、特に神経変性疾患の多くはネクロトーシスによって特徴付けられることから、RIPK1は両者を制御する新たな治療薬のターゲットとして期待される。
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| 研究成果の概要 |
RIPK1の機能を抑制する分子TAK1が、タウ蓄積ADモデルとアミロイドβ蓄積ADモデルにおいて神経炎症に対しどのように作用するか検証した。タウ蓄積モデルでは、ミクログリア特異的TAK1ノックアウトによりミクログリアにおけるRIPK1やインフラマソーム活性化を認め、タウ病理が促進された。一方アミロイド蓄積モデルでは、TAK1ノックアウトによりミクログリア活性化が抑制されアミロイド沈着が軽減し、RIPK1発現には差を認めなかった。
以上の結果より、背景病理によってTAK1によるRIPK活性化経路が異なることが示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
神経炎症に対するミクログリア特異的TAK1遺伝子除去効果は、タウ蓄積モデルとアミロイドβ蓄積モデルで全く異なっていた。背景病理によってTAK1によるRIPK活性化経路が異なることが示唆され、抗Aβ薬のみによるAD治療で効果が限定されてしまう現象を一部説明し得ると考えられる。
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