| 研究課題/領域番号 |
21K07422
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52020:神経内科学関連
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| 研究機関 | 京都府立医科大学 |
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研究代表者 |
渡邊 義久 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (50363990)
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| 研究分担者 |
田口 勝敏 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (60462701)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 神経変性疾患 / オートファジー / 基礎研究 / アルツハイマー病 / パーキンソン病 / α-シヌクレイン / Rubicon / Atg7 / Beclin1 / UVRAG / ハイスループットスクリーニング / Beclin1複合体 / 治療薬 / Basal Autophagy / 治療薬スクリーニング / Beclin-1 / NanoBiT |
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| 研究開始時の研究の概要 |
神経変性疾患の多くは脳内に有害な異常タンパク質が蓄積することで発症する。オートファジー亢進薬Rapamycinはそのようなタンパク質の除去に効果的であるが、免疫抑制作用や細胞死などの副作用がある。本研究ではマイルドにオートファジー活性を亢進し、継続的に使用可能な薬剤のスクリーニングを行う。そのために、オートファジー主要因子Beclin-1とその調節因子をターゲットにしたBasal Autophagy活性化薬剤のスクリーニング系の開発を行う。具体的にはBeclin-1とその調節因子との相互作用を高感度検出システムを用いて定量化し、化合物ライブラリーを用いて新しい神経変性疾患治療薬の開発を目指す。
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| 研究成果の概要 |
神経変性疾患の新たな治療法の開発を目指し、NanoBiTテクノロジーを用いたオートファジー活性の測定法の構築、培養細胞を用いた神経変性疾患モデルの作製、それを用いた疾患タンパク質凝集体の迅速な測定法の開発を行った。NanoBiTを用いたBeclin1複合体の相互作用の定量化は、バックグラウンドの活性が高く、特異的な結合の定量化は不可能であった。一方、神経変性疾患モデルを作製し、タンパク質の凝集体の蓄積を迅速に解析できるシステムを構築した。タンパク質メタボリズムに関連する遺伝子のKOによって、Tau凝集体の蓄積が認められた。また、オレイン酸が凝集体の蓄積を抑制することも明らかになった。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究は神経変性疾患の治療を最終目標に、その基礎となる研究を行った。各種レポーターを利用した神経変性疾患モデルを作製できたことは、今後新たな治療薬のスクリーニングや既存薬等の評価につながる。また、タンパク質メタボリズム関連遺伝子のノックアウトによりタウの蓄積が認められたことから、これらの遺伝子をターゲットに治療法の開発へ応用したい。また、オレイン酸がタウ凝集体形成の抑制に効果がったことから、さらに詳細に分子メカニズムを明らかにし、認知症などの予防法として応用したい。
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