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異常蛋白の伝播、排出経路の解明に基づいたアルツハイマー病治療薬の開発

研究課題

研究課題/領域番号 21K07423
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分52020:神経内科学関連
研究機関大阪公立大学 (2022-2023)
大阪市立大学 (2021)

研究代表者

伊藤 義彰  大阪公立大学, 大学院医学研究科, 教授 (90265786)

研究分担者 木村 裕子  大阪公立大学, 大学院医学研究科, 後期臨床研究医 (20815394)
三野 俊和  大阪公立大学, 大学院医学研究科, 講師 (60597566)
武田 景敏  大阪公立大学, 大学院医学研究科, 講師 (90445015)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2021年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
キーワードアミロイドβ / 血管周囲腔 / glymphatic system / 拡散 / 対流 / dextran / アルツハイマー病 / 動物モデル / 脳アミロイド血管症 / 治療 / 認知症 / 多光子顕微鏡 / アストロサイト / glymphatic系
研究開始時の研究の概要

我々はこれまで、遺伝性アルツハイマー病(Osaka変異)を臨床モデルとし、アミロイドβ(Aβ)の集積・重合、代謝・排泄の基礎研究を行ってきた。このOsaka変異ではAβは重合してoligomerを形成、神経障害を惹起するが、さらに重合して神経原線維変化をきたすことはないこと報告した。一方、Aβの脳内播種spreadingについては病巣拡大の機序として重要視されているが、我々はここ数年glymphatic系の画像化に取り組んでいるうちに、Aβがアストロサイトのシンシチウムを介して脳内を伝播することを発見した。本研究では「Aβの脳内伝播機序を明らかにする」。

研究成果の概要

脳内の血管周囲腔はglymphatic系とも呼ばれ、Alzheimer病ではアミロイドβ(Aβ)などの分子の除去機構として機能する可能性がある。二光子顕微鏡を用いた頭窓を介したマウス大脳皮質の観察では、マウス脳表に投与されたデキストランは、時間とともに血管周囲を表層から深層へと移動した。分子量が大きくなるにつれて移動速度が低下するなど、物質移動には拡散が主たる機序とわかり、対流は計測されなかった。脳表Aβ投与モデルでは、オリゴマーの移動は容易であったが、フィブリルの移動は緩徐で沈着しやすかった。アルツハイマー病の発症機序にAβの血管周囲腔拡散による排出障害が関与していることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

アルツハイマー病の原因であるアミロイドβ(Aβ)の脳からの排出に、脳血管周囲腔におけるAβ拡散が重要であることが動物実験にて示された。排出機序として血管周囲腔の髄液対流(convection)を主たる機序とする過去の論文に対し、本研究ではデキストランを用いて拡散の存在を確認した一方、対流は観察されなかった。またAβが重合すると排出が低下し血管壁に付着しやすいことを観察、アミロイド血管症の原因や、抗Aβ療法の際の副作用である血管炎症(ARIA)の原因となることを示した。

報告書

(4件)
  • 2023 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (21件)

すべて 2024 2023 2022 2021

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (11件) (うち国際学会 2件、 招待講演 1件) 図書 (2件)

  • [雑誌論文] Diffusion Mediates Molecular Transport through the Perivascular Space in the Brain2024

    • 著者名/発表者名
      Tanaka Marie、Hirayoshi Yoko、Minatani Shinobu、Hasegawa Itsuki、Itoh Yoshiaki
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 25 号: 5 ページ: 2480-2480

    • DOI

      10.3390/ijms25052480

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Correlation between Phase-difference-enhanced MR Imaging and Amyloid Positron Emission Tomography: A Study on Alzheimer’s Disease Patients and Normal Controls2023

    • 著者名/発表者名
      Takita Hirotaka、Doishita Satoshi、Yoneda Tetsuya、Tatekawa Hiroyuki、Abe Takato、Itoh Yoshiaki、Horiuchi Daisuke、Tsukamoto Taro、Shimono Taro、Miki Yukio
    • 雑誌名

      Magnetic Resonance in Medical Sciences

      巻: 22 号: 1 ページ: 67-78

    • DOI

      10.2463/mrms.mp.2021-0123

    • NAID

      130008144794

    • ISSN
      1347-3182, 1880-2206
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Multiple Cerebral Infarctions Accompanied by Subcortical and Subarachnoid Hemorrhaging in Bilateral Border Zone Areas in a Patient with Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis2022

    • 著者名/発表者名
      Mino Toshikazu、Sakaguchi Hiroka、Hasegawa Itsuki、Takeda Akitoshi、Yoshizaki Takahito、Abe Takato、Itoh Yoshiaki
    • 雑誌名

      Internal Medicine

      巻: 61 号: 6 ページ: 891-895

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.7999-21

    • NAID

      130008084405

    • ISSN
      0918-2918, 1349-7235
    • 年月日
      2022-03-15
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [雑誌論文] In Vivo Dynamic Movement of Polymerized Amyloid β in the Perivascular Space of the Cerebral Cortex in Mice2022

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa Itsuki、Hirayoshi Yoko、Minatani Shinobu、Mino Toshikazu、Takeda Akitoshi、Itoh Yoshiaki
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 23 号: 12 ページ: 6422-6422

    • DOI

      10.3390/ijms23126422

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Impact of depression on mental fatigue and attention in patients with multiple sclerosis2021

    • 著者名/発表者名
      Takeda Akitoshi、Minatani Shinobu、Ishii Akira、Matsuo Takashi、Tanaka Masaaki、Yoshikawa Takahiro、Itoh Yoshiaki
    • 雑誌名

      Journal of Affective Disorders Reports

      巻: 5 ページ: 100143-100143

    • DOI

      10.1016/j.jadr.2021.100143

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A Japanese Multicenter Study on PET and Other Biomarkers for Subjects with Potential Preclinical and Prodromal Alzheimer's Disease.2021

    • 著者名/発表者名
      Senda M, Ishii K, Ito K, Ikeuchi T, Matsuda H, Iwatsubo T, Iwata A, Ihara R, Suzuki K, Kasuga K, Ikari Y, Niimi Y, Arai H, Tamaoka A, Arahata Y, Itoh Y, Tachibana H, Ichimiya Y, Washizuka S, Odawara T, Ishii K, Ono K, Yokota T, Nakanishi A, Matsubara E, Mori H, Shimada H.
    • 雑誌名

      J Prev Alzheimers Dis

      巻: 8 号: 4 ページ: 495-502

    • DOI

      10.14283/jpad.2021.37

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Progression of cortical dysfunction in CSF1R-related leukoencephalopathy detected using single-photon emission computed tomography2021

    • 著者名/発表者名
      Sakaguchi Hiroka、Hasegawa Itsuki、Minatani Shinobu、Miyazawa Naotaka、Okamoto Kosuke、Mino Toshikazu、Takeda Akitoshi、Hatsuta Hiroyuki、Yoshizaki Takahito、Abe Takato、Kondo Yasufumi、Yoshida Kunihiro、Itoh Yoshiaki
    • 雑誌名

      Neurology and Clinical Neuroscience

      巻: 9 号: 5 ページ: 369-375

    • DOI

      10.1111/ncn3.12525

    • URL

      https://ocu-omu.repo.nii.ac.jp/records/2020115

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Case of cortical superficial siderosis presenting with corticobasal syndrome2021

    • 著者名/発表者名
      Miyazawa Naotaka、Hasegawa Itsuki、Mino Toshikazu、Takeda Akitoshi、Hatsuta Hiroyuki、Yoshizaki Takahito、Takao Masaki、Itoh Yoshiaki
    • 雑誌名

      Neurology and Clinical Neuroscience

      巻: 10 号: 2 ページ: 95-97

    • DOI

      10.1111/ncn3.12572

    • URL

      https://ocu-omu.repo.nii.ac.jp/records/2020116

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] Microcirculatory Disturbance in Dementia2023

    • 著者名/発表者名
      Yoshiaki Itoh
    • 学会等名
      The 12th World Congress for Microcirculation
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Perivascular Flow Dynamics studied with Two Photon Microscopy.2022

    • 著者名/発表者名
      Marie TANAKA, Itsuki HASEGAWA, Yoko HIRAYOSHI, Shinobu MINATANI, Akitoshi TAKEDA, Yoshiaki ITOH
    • 学会等名
      BRAIN&BRAIN PET2022
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Perivascular Flow Dynamics revealed with Two Photon Microscopy2022

    • 著者名/発表者名
      田中眞梨江, 長谷川樹, 平良庸子, 皆谷忍, 武田景敏, 伊藤義彰.
    • 学会等名
      第47回日本微小循環学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] アルツハイマー病患者と健常者における11C-PiBと18F-PiB-PETイメージングの比較2022

    • 著者名/発表者名
      外川啓介, 皆谷忍, 田中眞梨江, 難波広人, 長谷川樹, 三野俊和, 武田景敏,東山滋明, 川邉譲治, 伊藤義彰.
    • 学会等名
      第65回日本脳循環代謝学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 非典型アルツハイマー病の診断における脳血流SPECT検査の有用性2022

    • 著者名/発表者名
      難波広人, 武田景敏, 皆谷忍, 東山滋明, 河邊譲治, 伊藤義彰.
    • 学会等名
      第41回日本認知症学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 剖検にてTDP-43蓄積を認めた大脳皮質基底核症候群の1例2022

    • 著者名/発表者名
      留永嵩文, 難波広人, 武田景敏, 長谷川樹, 三野俊和, 松原知康, 初田裕幸, 東山滋明, 河邉譲治, 伊藤義彰.
    • 学会等名
      日本神経学会第123回近畿地方会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Glymphatic system を介したアミロイド重合体oligomer/fibrilの輸送についての検討2021

    • 著者名/発表者名
      長谷川樹, 田中眞梨江, 平良庸子, 皆谷忍, 武田景敏, 伊藤義彰
    • 学会等名
      第64回日本脳循環代謝学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] MOG抗体関連疾患の臨床像2021

    • 著者名/発表者名
      宮澤直高, 武田景敏, 坂口裕香, 岡本光佑, 田上瑞記, 本田茂, 伊藤義彰
    • 学会等名
      第118回日本内科学会講演会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] ロゴペニック型進行性失語症の髄液バイオマーカーとPET所見の関連2021

    • 著者名/発表者名
      武田景敏, 水田秀子, 皆谷忍, 東山滋明, 川邉譲治, 伊藤義彰
    • 学会等名
      第62回日本神経学会学術大会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] FHL1遺伝子変異を伴う筋原線維性ミオパチーにより四肢筋力低下の自覚なく呼吸不全を来した1例2021

    • 著者名/発表者名
      青原健太, 木村裕子, 武田景敏, 井上直人, 市川佳誉, 泉谷康宏, 西野一三, 伊藤義彰.
    • 学会等名
      日本神経学会第119回近畿地方会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 失語症状で発症したレビー小体型認知症の一例2021

    • 著者名/発表者名
      武田景敏, 難波広人, 皆谷忍, 水田秀子, 東山滋明, 川邉譲治, 伊藤義彰
    • 学会等名
      第40回日本認知症学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [図書] 最新主要文献とガイドラインでみる 脳神経内科学レビュー 2022-’232022

    • 著者名/発表者名
      鈴木則宏
    • 総ページ数
      456
    • 出版者
      総合医学社
    • ISBN
      9784883784646
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [図書] 脳卒中治療ガイドライン20212021

    • 著者名/発表者名
      日本脳卒中学会脳卒中ガイドライン委員会
    • 総ページ数
      299
    • 出版者
      協和企画
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書

URL: 

公開日: 2021-04-28   更新日: 2025-01-30  

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