| 研究課題/領域番号 |
21K07425
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52020:神経内科学関連
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
笹澤 有紀子 順天堂大学, 大学院医学研究科, 准教授 (20594922)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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| キーワード | リソソーム / パーキンソン病 / オートファジー / 逆行輸送 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
オートファジーはリソソームを介したタンパク質・オルガネラの分解機構であり、封入体形成を特徴とするパーキンソン病等の神経変性疾患の治療標的として期待される。申請者はオートファジーを促進する機構の一つとしてリソソームの空間配置に着目した。本研究はリソソームの空間配置を制御する条件を用いて、リソソーム分布を制御する新規機構を同定し、本機構を促進する化合物を取得することでパーキンソン病治療薬に応用するものである。
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| 研究実績の概要 |
我々はパーキンソン病(PD)の分子病態解明のためにメタボローム解析を実施し、ポリアミン代謝が変動すること (Ann Neurol, 2019)、および、その過程で生じる毒性アルデヒドであるアクロレインがPD患者血清中で上昇することを明らかにした。アクロレインはSH-SY5Y細胞でリソソームの微小管形成中心への集積およびオートファジーを誘導した。その詳細を解析し、昨年度までにアクロレインなどの酸化ストレスが誘導するリン酸化JIP4を介するリソソーム逆行輸送の新規分子機構を明らかにした。また、アクロレインによりリソソーム集積およびオートファジーが誘発されないJIP4ノックアウト細胞ではアクロレインによる細胞死が誘導されることから、アクロレインによるJIP4を介したリソソーム集積およびその下流のオートファジーは、アクロレイン自身の毒性に対する防御応答であることを明らかにしてきた (EMBO J, 2022)。これまでにリン酸化JIP4はTRPML1-ALG2と間接的な相互作用をすることを見出してきたが、その詳細は不明であった。今年度はその詳細を明らかにすべく、近接依存性標識法を用いてアクロレインによるリソソーム輸送を担うタンパク質複合体の網羅的同定を試みた。Biotin添加により近接タンパク質をbiotin標識することが可能なTurboIDタグを用い、アクロレインに応答しTRPML1近傍に局在変化するタンパク質を質量分析により同定した結果、6種のタンパク質の関与を明らかにした。
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