| 研究課題/領域番号 |
21K07425
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52020:神経内科学関連
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
笹澤 有紀子 順天堂大学, 大学院医学研究科, 准教授 (20594922)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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| キーワード | リソソーム / 逆行輸送 / パーキンソン病 / オートファジー |
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| 研究開始時の研究の概要 |
オートファジーはリソソームを介したタンパク質・オルガネラの分解機構であり、封入体形成を特徴とするパーキンソン病等の神経変性疾患の治療標的として期待される。申請者はオートファジーを促進する機構の一つとしてリソソームの空間配置に着目した。本研究はリソソームの空間配置を制御する条件を用いて、リソソーム分布を制御する新規機構を同定し、本機構を促進する化合物を取得することでパーキンソン病治療薬に応用するものである。
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| 研究実績の概要 |
我々はパーキンソン病の分子病態解明のためにメタボローム解析を実施し、ポリアミン代謝が変動すること (Ann Neurol, 2019)、および、その過程で生じる毒性アルデヒドであるアクロレインが上昇することを明らかにしてきた。アクロレインはリン酸化JIP4を介する新規分子機構によってリソソーム分布をMTOC周辺に変化させることを見出した。昨年度までに、アクロレインによりJIP4のT217が直接リン酸化されること、そのリン酸化がアクロレインによるリソソームの集積に必須であることを示してきた。本年度は、リソソームの集積の意義を明らかにするためJIP4ノックアウト細胞を用いた解析を行った。JIP4ノックアウト細胞ではアクロレインによるリソソーム集積が誘導されないが、オートファジーもペアレント細胞に比べ起こらなかったことから、アクロレインはリソソーム集積を介してオートファジーを誘導することを明らかにした。また、高濃度のアクロレインは細胞死を誘導するが、JIP4ノックアウト細胞では、Parent細胞に比べ、より細胞死が誘導されることが示された。以上よりアクロレインによるJIP4を介したリソソーム集積およびその下流のオートファジーは、アクロレイン自身の毒性に対する防御応答であることが明らかになった。また、過酸化水素水の添加でもアクロレインと同様の経路でリソソーム集積が誘導されることがわかり、一連の細胞応答は、酸化ストレス応答の一つであることが示唆された(EMBO J, 2022)。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
本年度は、アクロレインによるリソソーム集積が酸化ストレスによるものであることを示した点、さらにリソソーム集積が酸化ストレスに対する細胞防御応答であることを見出した点から、アクロレインが誘導するリソソーム集積は当初想定していたよりも普遍的な細胞応答であることが明らかになったため。
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| 今後の研究の推進方策 |
アクロレインによりリソソーム集積が誘導される際に、JIP4がTRPML1-ALG2と相互作用することを見出してきた。しかし、これらは間接的な相互作用であったため、そこに関わるタンパク質群を同定する予定である。さらに、本機構を調節する化合物を同定する予定である。
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