| 研究課題/領域番号 |
21K07440
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52020:神経内科学関連
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| 研究機関 | 横浜市立大学 |
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研究代表者 |
田中 章景 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (30378012)
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| 研究分担者 |
土井 宏 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (10326035)
竹内 英之 横浜市立大学, 医学研究科, 客員教授 (30362213)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | CANVAS / RNA foci / 病理学的解析 / FISH / RFC1 / RAN translation / リピート病 / 病態解析 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
Cerebellar ataxia, neuropathy, vestibular areflexia syndrome(CANVAS)において、病的リピート(AAGGG)n, (ACAGG)n、非病的リピート(AAAAG)nのRNA発現モデル、タンパク質発現モデルを構築し、疾患特異的RNA結合タンパク質の同定、RANTについての解析を通じ、イントロンの病的リピートが引き起こす病態を明らかにする。
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| 研究成果の概要 |
CANVASのRFC1イントロンACAGGリピート伸長例（患者1）とAAGGGリピート伸長例（患者2）で、遺伝学的に診断した症例としては初めて後根神経節神経細胞(DRG)喪失とNageotte結節を確認した。両例の病理所見とRNA fociを評価したところ、患者1でより重度の神経変性を認めたプルキンエ細胞、DRG、下オリーブ核、脊髄前角の神経細胞では、患者1の方がfociのサイズが大きく、患者2 の方でより重度の神経変性を認めた前庭神経核では患者2のfociが大きかった。本研究では、CANVAS剖検組織においてRNA foci形成を初めて証明し、病態にRNA毒性が関与する可能性を明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
遺伝子の非翻訳領域のリピート伸長に基づく疾患が近年次々と発見され、脊髄小脳変性症のCANVASもその一つである。これらの病態として、RNAやその機能タンパクの減少による機能喪失仮説、RNA foci(RNA凝集体)がRNA結合タンパクを隔離してその機能を阻害するRNA毒性仮説、リピート部が翻訳され毒性ポリペプチドが産生されるRAN翻訳毒性仮説が提唱されている。しかし、CANVASでは、いずれを支持するデータも存在しなかった。本研究により、患者組織でRNA fociが形成され、RNA毒性が病態に関与する可能性がはじめて明らかになったことは、今後の疾患修飾療法の開発に寄与するものである。
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