| 研究課題/領域番号 |
21K07444
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52020:神経内科学関連
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
常深 泰司 順天堂大学, 大学院医学研究科, 准教授 (50401344)
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| 研究分担者 |
赤松 和土 順天堂大学, 大学院医学研究科, 教授 (60338184)
竹下 幸男 山口大学, 大学院医学系研究科, 助教 (70749829)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | パーキンソン病 / αシヌクレイン / 血管脳関門 / アルファシヌクレイン / iPS細胞 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
パーキンソン病の病理学的特徴の一つはレヴィ小体形成であるが、その主要構成成分であるアルファシヌクレイン（a-syn）が細胞内蓄積し、末梢組織から中枢神経へ、そして神経細胞間を伝播する機序は未解決である。本研究は、エキソソームがa-synの蓄積、神経細胞間、末梢組織から中枢神経間の伝播に与える影響を検討し、この経路をターゲットとした新規治療法を開発する。そのため患者iPS細胞から作成したドパミン細胞、星状細胞とin vitro BBBモデル、マウスモデルを駆使しエキソソームによる中枢神経侵入とa-synの脳内拡散機序を解明し、ここをターゲットとする新規治療法を開発する。
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| 研究成果の概要 |
iPS細胞から血管内皮細胞、壁細胞、星状細胞への分化に成功し、血管内皮細胞をインサート膜内へ、壁細胞と星状細胞をプレート底に培養することで、血管内皮細胞の一層構造を維持したiBBBモデルを確立した。このモデルはサイズ依存性の透過性とタイトジャンクション機能を有し、レセプター機能も有していた。パーキンソン病モデルとして用いたSNCA A53T変異と正常血管内皮細胞でもα-シヌクレイン(a-syn)が暴露することにより、血管内皮細胞のレセプター依存性透過性が変化したが、a-synを輸送する既知のレセプターの発現量に変化なく、新規のレセプターは同定されなかった。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究の最大の成果は、従来はヒト不死化細胞を用いてしか作成されなかった血液脳関門（BBB）モデルをiPS細胞から各々の細胞に分化し構築し得たことである。そしてパーキンソン病患者から作成したiBBB、健常人から作成したiBBBもa-synに暴露されるとその透過性が変化し、全身から中枢神経へa-synが移行が変化することを見出した。この機序は不明であるが、既知のレセプター機能の亢進によるものと考えられた。
iBBBの確立により、パーキンソン病以外の他の神経変性疾患、免疫疾患、感染症におけるBBBの詳細な機能変化が解析可能となっており、今後の発展性の高い成果があったと言える。
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