MOG抗体関連疾患の臨床表現型と重症化に関する分子免疫病理学的解析

• 研究課題/領域番号: 21K07453
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 高井 良樹 東北大学, 大学病院, 助教 (40725743)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 炎症性脱髄疾患 / 視神経脊髄炎 / MOGAD / AQP4 / 補体 / T細胞 / MOG

研究開始時の研究の概要

本研究は、MOG抗体関連疾患において臨床表現型を規定する因子、およびその重症化に影響する炎症病態を明らかにすることを目的とする。特に、MOG抗体関連疾患症例における中枢神経組織を用いた検討を重視している。AQP4抗体陽性NMOSDに対する補体活性阻害薬は極めて高い治療効果を示すが、その着想は、NMOSD症例の剖検組織のおける活性補体沈着所見に由来しており、対象疾患症例の神経組織における詳細な検討は、実臨床に対し非常に有益な情報をもたらす。本研究により、MOG抗体関連疾患の適切な治療法が確立できる可能性があり、臨床的にも価値の高い研究と考えられる。

研究実績の概要

MOGAD (Myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease:MOG抗体関連疾患)は、 鞘最外層に発現するMOGの立体構造を認識するMOG抗体がCBA法により検出可能となったことで近年確立された疾患体系である。診断基準が提唱されたことで、その臨床表現型の概要は把握できるようになったが、その差異を生む詳細な免疫病態については未解明である。本研究課題は、中枢神経組織を含む臨床検体を用い、MOG抗体関連疾患の重症度や表現型に影響する因子を明らかにすることを目的としている。
申請者らは、本研究課題提出時点で、11例のMOG抗体陽性症例から得られた脳生検組織を用いて、脱髄病変の特徴が急性散在性脳脊髄炎（ADEM）の脱髄パターンである血管周性脱髄病変（Perivenous demyelination) であり、多発性硬化症（MS）とは異なること、MOG蛋白が他の髄鞘構成蛋白に比してより障害が大きいことを見出し、補体活性能が、類似の臨床表現型を持つ抗AQP4抗体陽性視視神経脊髄炎（AQP4+NMOSD）症例に比して乏しいことを報告した。
2022年度は、MOGADの病理学的特徴について神経治療学会のシンポジウムにおいて報告し、主に臨床医との議論を通じて現状の問題点を抽出した。また、神経免疫学会では、AQP4＋NMOSDとMOGADの病理学的差異を報告し、本質的な病態の違いについて議論を深めた。更に、明らかな自己抗体が検出されない、腫瘍様炎症性脱髄疾患において、MOGAD・MS・NMOSD・ADEMなどに類似する脱髄パターンの有無を検索し、その頻度と病理学的特徴についてまとめ、神経免疫学会においてポスター発表を行った。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

2022年度は、既に検討が終了したMOGAD症例11検体の臨床情報を収集し、加えて追加で入手されたMOGAD症例および、原因不明の炎症性脱髄疾患における脳組織検体の病理学的解析および分類を行い、神経治療学会および神経免疫学会において報告した。また、学会報告を通じて、さらに多くの検体集積が可能となり、解析対象数が増加している。
以上の状況から、本研究の進捗 況はおおむね順調と考えられる。

今後の研究の推進方策

追加で入手された検体において、一部神経病理学的検討が終了していないものがあり追加検討を行う。また、臨床情報の入手が不十分である症例が存在するため、協力施設への呼びかけを行うことで、その完成度を高める。加えて、我々と同時に類似の報告を行った研究施設へ訪問することで、研究機関毎の差異をその研究担当者と直接議論し、原因をつきとめ、解析手法の標準化を行うと共に、より正確かつ適切な解析方法検討する。特に、補体沈着については、その賦活方法、評価方法を含めて明らかにする。また、本研究の主要課題である、炎症性サイトカイン（IL-1β IL-6）、およびTh17関連の炎症病態については、引き続き神経病理学的特徴と臨床表現型および重症度の相関関係について解析を続け、その結論を導く。

研究成果

• [雑誌論文] Diagnostic implications of MOG-IgG detection in sera and cerebrospinal fluids (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Yuki、Kaneko Kimihiko、Takahashi Toshiyuki、Takai Yoshiki、Namatame Chihiro、Kuroda Hiroshi、Misu Tatsuro、Fujihara Kazuo、Aoki Masashi
  • 雑誌名: Brain 巻: － 号: 9 ページ: 3938-3948
  • DOI: 10.1093/brain/awad122
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein Antibody-Associated Disease With False-Positive Results in SARS-CoV-2 Antigen Tests: A Case Report (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Naoki、Ikenouchi Hajime、Takai Yoshiki、Endo Kaoru、Aoki Masashi
  • 雑誌名: Cureus 巻: 14
  • DOI: 10.7759/cureus.31514
  • 査読あり
• [雑誌論文] A tumefactive anti-MOG antibody associated disorder heralding central nervous system B-cell lymphoma: Case report on diagnostic challenge (2022)
  • 著者名/発表者名: Uzura Yasunori、Takeuchi Hayato、Ashida Shinji、Fujii Chihiro、Shishido-Hara Yukiko、Inaba Tohru、Takai Yoshiki、Akazawa Kentaro、Mizuno Toshiki、Hashimoto Naoya
  • 雑誌名: Journal of Neuroimmunology 巻: 365 ページ: 577823-577823
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2022.577823
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Staging of astrocytopathy and complement activation in neuromyelitis optica spectrum disorders (2021)
  • 著者名/発表者名: nji Okita, Shunichi Sasou, Mika Watanabe, Chihiro Namatame, Yuki MatYoshiki Takai, Tatsuro Misu, Hiroyoshi Suzuki, Toshiyuki Takahashi, Hiromi Okada, Shinya Tanaka, Kesumoto, Hirohiko Ono, Kimihiko Kaneko, Shuhei Nishiyama, Hiroshi Kuroda, Ichiro Nakashima, Hans Lassmann, Kazuo Fujihara, Yasuto Itoyama, Masashi Aoki
  • 雑誌名: Brain 巻: 144(8) 号: 8 ページ: 2401-2415
  • DOI: 10.1093/brain/awab102
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] シンポジウム２ MOG関連疾患とAQP4抗体陽性視神経脊髄炎の相違 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高井良樹
  • 学会等名: 第34回神経免疫学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] シンポジウム19 MOGADの病理と病態 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高井良樹
  • 学会等名: 第40回神経治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Perivascular macrophage infiltration and the myelin phagocytos is in MOG antibody-associated diseases (2021)
  • 著者名/発表者名: Y Takai, T Misu, C Namatame, Y Mastumoto, H Ono, K Kaneko, T Takahashi, K Fujihara, M Aoki
  • 学会等名: 第62回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Cutting-edge advances in NMOSD and MOG-related disorders (2021)
  • 著者名/発表者名: Y Takai
  • 学会等名: 第62回日本神経学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Pathophysiology of MOGAD (2021)
  • 著者名/発表者名: Y Takai, T Misu, K Fujihara, Masashi Aoki
  • 学会等名: 29th Annual Meeting of the European Charcot Foundation
  • 国際学会 / 招待講演