| 研究課題/領域番号 |
21K07461
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52020:神経内科学関連
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
大澤 亮介 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 助教 (20719356)
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| 研究分担者 |
川上 秀史 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (70253060)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
中途終了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 260千円 (直接経費: 200千円、間接経費: 60千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
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| キーワード | ALS / 筋萎縮性側索硬化症 / 自然免疫 / OPTN（Optineurin） / OPTN / ミクログリア |
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| 研究開始時の研究の概要 |
筋萎縮性側索硬化症（ALS）は神経変性疾患である。神経変性が起きている脳のミクログリアは健常者とは異なる様態を呈していることが知られている。我々の研究グループはALSの原因遺伝子OPTNを同定し、Optn遺伝子変異マウスを作製した。ミクログリア・マクロファージを調べると、機能異常を示す予備的な結果が得られた。本研究では、Optn遺伝子の変異によるミクログリア・マクロファージの変化を分子・細胞・組織レベルで明らかにして、ALSの治療法の開発の手がかりを得ることを目的としている。
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| 研究実績の概要 |
近年の筋萎縮性側索硬化症 (ALS) の病態生理及びマウスを用いた（これまで同定された）原因遺伝子の機能解析の研究から、骨髄系細胞の自然免疫系の機能異常が神経変性に関わる可能性が強く示唆されている。そこで、我々は当研究室で以前同定した ALSの原因遺伝子 Optineurin (OPTN) が骨髄系細胞の自然免疫を司る細胞のうち、単球及び単球から分化するマクロファージ、またマクロファージと同じ機能を司るとされ脳内実質に存在するミクログリアに注目し（ただしミクログリアは卵黄嚢から発生し脳に生着し、単球から分化するわけではないことに留意） OPTNの遺伝子欠損がこれらの細胞にきたす影響について検討した。具体的には骨髄細胞を採取、マクロファージに分化誘導後に、M-CSFで刺激して、細胞内で活性化される分子経路について解析を行なった。
その結果、JAK-STATシグナル経路については活性化が遺伝子変異により低減していることが示された。一方、過去の知見では誘導されるとされるnon-canonical NF-κB経路については野生型、OPTN遺伝子変異ともにマクロファージもしくは単球からマクロファージへの分化誘導時において顕著な活性化を示さなかった。
また自然免疫系の細胞はTLR4を受容体として細菌の細胞壁由来のリポ多糖（LPS）刺激に顕著に反応することが知られているが、LPS刺激ではマクロファージでALS原因遺伝子の一つである TBK1の急激なリン酸化を認めることができるが、野生型、OPTN遺伝子変異細胞の間に顕著な差を我々の実験では認めることはできなかった。
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