| 研究課題/領域番号 |
21K07467
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52020:神経内科学関連
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| 研究機関 | 国際医療福祉大学 |
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研究代表者 |
中村 優理 国際医療福祉大学, 福岡薬学部, 准教授 (40822375)
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| 研究分担者 |
山崎 亮 九州大学, 医学研究院, 准教授 (10467946)
今村 友裕 国際医療福祉大学, 福岡薬学部, 講師 (30725122)
渡邉 充 九州大学, 大学病院, 助教 (30748009)
吉良 潤一 国際医療福祉大学, 福岡薬学部, 教授 (40183305)
Maimaitijiang Guzailiayi 国際医療福祉大学, トランスレーショナルニューロサイエンスリサーチセンター, 特任助教 (60887107)
真崎 勝久 九州大学, 大学病院, 講師 (90612903)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 多発性硬化症 / 脱髄疾患 / アストログリア / エキソソーム / バイオマーカー / コネキシン / 神経炎症 / 二次進行型 / 脱髄 / エクソソーム / 重症化 / ギャップ結合 / 実験的自己免疫性脳脊髄炎 / グリア線維性蛋白 / イソフォーム / マイクロRNA / 神経免疫疾患 / グリア / グリア由来エキソソーム |
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| 研究開始時の研究の概要 |
多発性硬化症(MS)は最も多い脱髄疾患で根治療法はない。私たちは剖検例でグリアコネキ シン(Cx)の脱髄巣での発現異常が重症度と相関し、MSモデルの実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)で発症時に末梢血でGap junction(GJ)A1-26kD isoformを発現するエキソソームが著増することを見出した。GJA1-26kD isoform発現エキソソームが、脳皮質アストログリア由来でEAEを増悪させると考えた。本研究でアストログリア由来GJA1-26kD isoform発現エキソームが脱髄炎を遠隔性に制御している機序について明らかにする。
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| 研究成果の概要 |
多発性硬化症(MS)ではアストログリアのコネキシン43 (Cx43)が急性病巣で脱落し、慢性病巣で発現が亢進する。Cx43をコードするGJA1は、酸化ストレスに際してtruncated isoformを産生しエキソソーム(Ex)に組み込まれるが、その意義は不明である。本研究で、MSでは血清Ex-29kは再発時から寛解期、二次進行期にかけて次第に増加し、二次進行期には障害度と正相関を示した。マウスの実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)時に脳Cx43が脱落するとともに血清Ex-29kが著増した。アストログリア特異的・時限的にCx43遺伝子を欠失させるとEx-29kの増加が消失しEAEが軽症化した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
MSでは多くの疾患修飾薬が臨床応用され、再発はよく抑えられるようになったが、慢性進行期の重症化を抑制する有効な手段が乏しく、二次進行期を早期に発見できる液バイオマーカーは確立していない。本研究はMS二次進行期に関連した全く新しい炎症性バイオマーカーを発見した意義の大きいものである。血清Ex中のCx43-truncated isoformは、神経炎症の急性期には脳アストログリア由来で、Ex-29kの増加は神経炎症の重症化に寄与していると考えられる。したがって、Ex-29kは病態に関与したバイオマーカーである点で意義が大きい。今後、これらを標的とした二次進行期の治療の道が開かれることが期待できる。
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