| 研究課題/領域番号 |
21K07467
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52020:神経内科学関連
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| 研究機関 | 国際医療福祉大学 |
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研究代表者 |
中村 優理 国際医療福祉大学, 福岡薬学部, 准教授 (40822375)
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| 研究分担者 |
山崎 亮 九州大学, 医学研究院, 准教授 (10467946)
今村 友裕 国際医療福祉大学, 福岡薬学部, 講師 (30725122)
渡邉 充 九州大学, 大学病院, 助教 (30748009)
吉良 潤一 国際医療福祉大学, 福岡薬学部, 教授 (40183305)
Maimaitijiang Guzailiayi 国際医療福祉大学, トランスレーショナルニューロサイエンスリサーチセンター, 特任助教 (60887107)
真崎 勝久 九州大学, 大学病院, 講師 (90612903)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 多発性硬化症 / 脱髄 / エクソソーム / コネキシン / 重症化 / ギャップ結合 / 実験的自己免疫性脳脊髄炎 / アストログリア / 脱髄疾患 / エキソソーム / グリア線維性蛋白 / イソフォーム / マイクロRNA / 神経免疫疾患 / グリア / グリア由来エキソソーム |
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| 研究開始時の研究の概要 |
多発性硬化症(MS)は最も多い脱髄疾患で根治療法はない。私たちは剖検例でグリアコネキ シン(Cx)の脱髄巣での発現異常が重症度と相関し、MSモデルの実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)で発症時に末梢血でGap junction(GJ)A1-26kD isoformを発現するエキソソームが著増することを見出した。GJA1-26kD isoform発現エキソソームが、脳皮質アストログリア由来でEAEを増悪させると考えた。本研究でアストログリア由来GJA1-26kD isoform発現エキソームが脱髄炎を遠隔性に制御している機序について明らかにする。
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| 研究実績の概要 |
多発性硬化症(multiple sclerosis, MS)の脱髄病巣では、ギャップ結合(GJ)チャネルを形成するグリアコネキシン(Cx)が、広範に発現異常を示し、それが重症度と相関することを私たちは明らかにしている。GJA1は、43kDの全長Cx43をコードするが、エクソン中に存在する下流の開始コドンから始まるN末が短縮したisoform (GJA1-29k等)をストレス時に産生する。アストログリアが分泌するexosomeには、Cx43やtruncated isoformが組み込まれる。GJA1-29kはGJを形成しないもののRNA結合部位は保たれるので、microRNA (miR)等を伝搬できる。本研究では、末梢血exosomeを定量的ウェスタンブロット(WB)解析し、健常者(Healthy controls, HC)やその他の炎症性神経疾患(other inflammatory neurological diseases, OIND)に比し、MSではGJA1-29kが有意に増加し、再発時から二次進行期でさらに高くなることを発見した。また、MSモデルの実験的自己免疫性脳脊髄炎(experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE)では、末梢血でGJA1-29k発現 (GJA1-29k+) exosomeが急性期から慢性進行期に著増することを見出した。Cx43は様々な細胞で発現しているが、脳アストログリア特異的・時限的にCx43を脱落(inducible conditional knockout, icKO)させると、EAEが顕著に軽減し、GJA1-29k+ exosomeの増加が消失した。その際に制御性T細胞が増加し、脾細胞からの抗炎症性サイトカインIL-10産生が亢進し血清IL-10が増加した。GJA1-29kの増加は脳内炎症に寄与しているとわかった。
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