| 研究課題/領域番号 |
21K07469
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52020:神経内科学関連
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| 研究機関 | 三重大学 (2022)
藤田医科大学 (2021) |
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研究代表者 |
脇田 英明 三重大学, 医学系研究科, プロジェクト研究員 (80416172)
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| 研究分担者 |
水谷 謙明 藤田医科大学, 医療科学部, 准教授 (30351068)
高橋 雄 藤田医科大学, 医学部, 講師 (50770012)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | 慢性脳低灌流 / 血管性認知症 / アディポカイン / 大脳白質病変 / 慢性脳低灌流状態 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
慢性脳低灌流状態は血管性認知症の主要な病態である。一方、アディポカインは脂肪細胞から産生・分泌される生理活性物質で、エネルギー代謝、脂質・糖代謝、炎症、血管新生などに関与し、脳虚血との関連が報告されている。研究代表者らは慢性脳低灌流状態ではアディポカインのadiponectinが脳血管に集積することを新たに発見した。また、慢性脳低灌流状態がLeptinの受容体を誘導することを明らかにした。本研究では、この成果を基に、モデル動物の解析から慢性脳低灌流状態が脳内の様々なアディポカインに与える変化を解明する。本研究は、血管性認知症や脳虚血の新しい病因解明に貢献する。
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| 研究実績の概要 |
慢性脳低灌流状態は血管性認知症の主要な病態であるが、近年、アルツハイマー病の増悪因子であることが報告され、慢性脳低灌流状態と認知症疾患との関連が世界的に注目されている。一方、アディポカインは脂肪細胞から産生・分泌される生理活性物質で、エネルギー代謝、脂質・糖代謝、炎症、血管新生などに関与し、脳虚血や認知症との関連が報告されている。本研究では、モデル動物の解析から慢性脳低灌流状態が脳内の様々なアディポカインに与える変化を解明する。2022年度は、Leptinの変化、変化部位を解析した。さらに、Adiponectinについて、受容体を介したシグナル変化やエフェクター分子の変化について解析を行った。両側総頚動脈閉塞処置による慢性脳低灌流状態を負荷したWistarラットの偽手術群、脳虚血導入1日、3日、7日、14日、30日後の6群の動物脳について免疫組織化学を用いて、脳内のLeptin、Adiponectin receptor 1 (AdipoR1) 、adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK)の変化、変化部位を解析した。Leptinは虚血導入群の大脳皮質で陽性血管の増加を認めた。一方、脳梁、内包、線条体、視索では増加は認めなかった。AdipoR1は虚血導入群の大脳皮質で陽性血管を認めた。AMPKでは、リン酸化された活性化AMPKを高発現した神経細胞が虚血導入群の大脳皮質で認められた。本モデルでは、海馬、脳梁、内包、線条体、視索に虚血病変を認め、大脳皮質には病変を認めないことより、慢性脳低灌流状態では、Adiponectinの受容体を介したAMPKシグナル系による大脳皮質神経細胞保護メカニズムが働いていることが明らかとなった。また、Leptinも組織保護に関与していることが示された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
本研究では、モデル動物の解析から慢性脳低灌流状態が脳内の様々なアディポカインに与える変化を免疫組織化学、ウエスタンブロット、ELISAを用いて解明する。2022年度は、脳内のApelin、Visfatin、Leptinの各アディポカインの変化とAdiponectin、Resistinの受容体を介したシグナル変化やエフェクター分子の変化について解析する計画であった。研究代表者が所属機関を異動し、新たな研究環境の整備に時間を要したため、遅れを生じた。Leptin の変化の解析を行なったが、Apelin、Visfatinは2023年度に実施することになった。Leptin 、Resistinの受容体を介したシグナル変化やエフェクター分子の変化についても2023年度に実施することになった。さらに2023年度は、アディポカインを制御する化合物などを慢性脳低灌流状態のモデルに投与し、虚血性白質病変に与える影響を検討する。
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| 今後の研究の推進方策 |
2023年度では、慢性脳低灌流状態での、脳内Apelin、Visfatinの変化を解析するとともに、慢性脳低灌流状態負荷により変化したアディポカインのLeptin 、Resistinの受容体を介したシグナル変化やエフェクター分子の変化についても解析を進める。さらに、アディポカインを制御する化合物などを慢性脳低灌流状態のモデルに投与し、虚血性白質病変に与える影響を検討する。これらにより、アディポカインの慢性脳低灌流状態や慢性脳低灌流状態負荷が誘導する虚血性白質病変に関する役割の全容を解明する。
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