オキシトシン-GABAパスウェイに着目した最難治統合失調症の病態解析

• 研究課題/領域番号: 21K07476
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52030:精神神経科学関連
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 金原 信久 千葉大学, 社会精神保健教育研究センター, 講師 (70507350)
• 研究分担者: 伊藤 文晃 東北大学, 医学系研究科, 大学院非常勤講師 (10535157) ; 仲田 祐介 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (40836962)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2021年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
• キーワード: ドパミントランスポーター / GABA / クロザピン / ドパミン過感受性 / 治療抵抗性統合失調症 / 経頭蓋磁気刺激装置 / 皮質静止 / 遺伝子多型 / オキシトシン / 統合失調症 / 治療抵抗性 / 経頭蓋磁気刺激

研究開始時の研究の概要

本課題では治療抵抗性統合失調症（TRS）患者の病態にオキシトシンやGABA系システムが関与し、これらは通常の統合失調症患者とは異なる神経基盤を有していることを検証することを目的とする。そのためにTRS患者、非TRS患者、健常者から血液試料を採取して、オキシトシンやGABAの血液中濃度測定（生化学的手法）、GABA・オキシトシンシステムの遺伝子多型検索（遺伝子学的手法）、経頭蓋磁気刺激（TMS）装置を用いた皮質静止時間（CSP：中枢GABA信号伝達の間接的指標）の測定（電気生理学的手法）を用いてデータを収集し、解析を実施する。

研究実績の概要

本課題は治療抵抗性統合失調症（treatment-resistant schizophrenia: TRS）の病態に関わる神経ネットワークとして特にGABA機能に着目した検証を目標として実施した。（１）TRS患者435名、非TRS患者539名、健常者489名を対象に、ドパミン信号を制御する遺伝子上の機能的一塩基多型の分布を検証した。dopamine transporter遺伝子SLC6A3上のrs3756450（5’UTR）と40bp-VNTR（3’UTR）はTRS-非TRS群間で有意差を認めた。さらにrs3756450のAアレルとCOMTrs4680の遺伝子型GGを保有する者（シナプス間隙の低ドパミン状態と推定）はTRS群で非TRS群より多かった。TRS-非TRS間におけるドパミン調整の違いが薬剤反応性に影響を与える可能性を示唆する結果である。 (２) 皮質抑制（cortical silent period: CSP）は経頭蓋磁気刺激装置で測定される電気生理学的指標で、中枢GABA機能を反映するとされる。統合失調症患者を対象にCSP測定した報告を系統的レビュー及びメタ解析を実施した。その結果薬剤別の検証でolanzapine/quetiapine群・その他薬群で差が無かったが、clozapine（CLZ）群では健常者に比し有意に延長していた。CLZのGABA機能強化を示唆する結果である。（３）CLZの導入時期と治療反応性を探るべくTRS患者を経過から早発型と後発型に分け、導入1年後の改善度を指標とする多施設共同後方視研究を実施した。現在まで134症例（早発型32例、後発型102例）を解析している。導入1年後のCGI-Cで早発型5.4、後発型5.8で、後発型で有意な改善を認めている。後発型ではdopamine過感受性型が多く、CLZにより良好な反応を示す可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] A retrospective clinical practice study comparing the usefulness of dual-orexin receptor antagonists and a melatonin receptor agonist in patients switching from long-term benzodiazepine receptor agonists (2024)
  • 著者名/発表者名: Tashibana M, Kanahara N, Oda Y, Hasegawa T, Kimura A, Iyo M.
  • 雑誌名: J Clin Sleep Med 巻: 20 (4) 号: 4 ページ: 603-610
  • DOI: 10.5664/jcsm.10946
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of SLC6A3 variants with treatment-resistant schizophrenia: a genetic association study of dopamine-related genes in schizophrenia (2024)
  • 著者名/発表者名: Kogure M, Kanahara N, MIyazawa A, Shiko Y, Otsuka I, Matsuyama K, Takase M, Kimura M, Kimura H, Ota K, Idemoto K, Tamura M, Oda Y, Yoshida T, Okazaki S, Yamasaki F, Nakata Y, Watanabe Y, Niitsu T, Hishimoto A, Iyo M.
  • 雑誌名: Front Psychiatry 巻: 14 ページ: 1334335-1334335
  • DOI: 10.3389/fpsyt.2023.1334335
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 統合失調症として治療され、先天性心疾患や特徴的顔貌を欠くものの、22q11.2欠失症候群と診断された一例 (2024)
  • 著者名/発表者名: 松山光一, 金原信久, 阿久津実彩, 佐々木剛, 小松尚也, 伊豫雅臣.
  • 雑誌名: 精神科治療学 巻: 39 (3) ページ: 341-346
  • 査読あり
• [雑誌論文] Can brexpiprazole be switched safely in patients with schizophrenia and dopamine supersensitivity psychosis? A retrospective analysis in a real-world clinical practice (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki F, Kanahara N, Nakata Y, Koyoshi S, Yanagisawa Y, Saito T, Oiwa T, Kogure M, Sasaki T, Yoshida T, Kimura H, Iyo M.
  • 雑誌名: J Psychopharmacol 巻: 37(10) 号: 10 ページ: 992-1002
  • DOI: 10.1177/02698811231177268
  • 査読あり
• [雑誌論文] The impact of childhood trauma exposure on social functioning in schizophrenia: the moderated mediation role of oxytocin and oxytocin receptor gene polymorphisms (2023)
  • 著者名/発表者名: Goh KK, Kanahara N, Chiu YH, Lu ML.
  • 雑誌名: Psychol Med 巻: 54 (5) 号: 5 ページ: 980-992
  • DOI: 10.1017/s003329172300274x
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 精神科救急医療施設への入院後、治療抵抗性統合失調症の可能性を検討するなかで、先天性心疾患の既往が手がかりとなり、22q11.2欠失症候群と診断された1例－精神科救急単科病院、臨床現場からの報告－ (2023)
  • 著者名/発表者名: 松山光一, 金原信久, 花岡晋平.
  • 雑誌名: 精神神経学会誌 巻: 124 (4) ページ: 233-238
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dopamine supersensitivity psychosis and delay of clozapine treatment in patients with treatment-resistant schizophrenia (2023)
  • 著者名/発表者名: Masumo Y, Kanahara N, Kogure M, Yamasaki F, Nakata Y, Iyo M,
  • 雑誌名: Int Clin Psychopharmacol 巻: 38 ページ: 102-109
  • DOI: 10.1097/yic.0000000000000442
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of Asenapine in Drug-resistant Psychotic Patients with Dopamine Supersensitivity Psychosis: Two Cases (2023)
  • 著者名/発表者名: Kanahara Nobuhisa、Kimura Hiroshi、Kinoshita Toshihiko、Iyo Masaomi、Takekita Yoshiteru
  • 雑誌名: Clinical Psychopharmacology and Neuroscience 巻: 21 号: 1 ページ: 197-201
  • DOI: 10.9758/cpn.2023.21.1.197
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 遅発性ジスキネジアの病態仮説 (2023)
  • 著者名/発表者名: 金原信久, 伊豫雅臣
  • 雑誌名: 臨床精神薬理 巻: 26
• [雑誌論文] バルベナジンの基礎 (2023)
  • 著者名/発表者名: 金原信久, 伊豫雅臣
  • 雑誌名: 精神科 巻: 42 ページ: 413-418
• [雑誌論文] 遅発性ジスキネジアの新しい治療 (2023)
  • 著者名/発表者名: 金原信久, 伊豫雅臣
  • 雑誌名: 臨床精神医学 巻: 52 ページ: 433-437
• [雑誌論文] 治療抵抗性統合失調症の臨床研究 (2023)
  • 著者名/発表者名: 金原信久
  • 雑誌名: 精神医学 巻: 65
• [雑誌論文] Long-Term Treatment With Long-Acting Injectable Antipsychotic in Schizophrenia Patients With and Without Dopamine Supersensitivity Psychosis: A 6-Year Retrospective Comparative Study (2022)
  • 著者名/発表者名: Kogure M, Kanahara N, Kimura M, Hanaoka S, Hirano H, Iyo M
  • 雑誌名: J Clin Psychopharmacol 巻: 42 号: 4 ページ: 357-364
  • DOI: 10.1097/jcp.0000000000001564
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effects of cumulative antipsychotic dose on brain structures in patients with schizophrenia: Observational study of multiple CT scans over a long-term clinical course (2022)
  • 著者名/発表者名: Kanahara N, Yamanaka H, Shiko Y, Kawasaki Y, Iyo M.
  • 雑誌名: Psychiatry Res Neuroimaging 巻: 319 ページ: 111422-111422
  • DOI: 10.1016/j.pscychresns.2021.111422
  • 査読あり
• [雑誌論文] The cortical silent period in schizophrenia: A systematic review and meta-analysis focusing on disease stage and antipsychotic medication (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyazawa A, Kanahara N, Shiko Y, Ozawa Y, Kawasaki Y, Komatsu H, Masumo Y, Nakata Y, Iyo M.
  • 雑誌名: J Psychopharmacol 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clozapine Prolongs Cortical Silent Period in Patients with Treatment-Resistant Schizophrenia (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyazawa A, Kanahara N, Nakata Y, Kodama S, Kimura H, Kimura A, Oda Y, Watanabe H, Iyo M.
  • 雑誌名: Psychopharmacol Bull 巻: 51 ページ: 20-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxytocin system dysfunction in patients with treatment-resistant schizophrenia: Alterations of blood oxytocin levels and effect of a genetic variant of OXTR (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakata Y, Kanahara N, Kimura A, Niitsu T, Komatsu H, Oda Y, Nakamura M, Ishikawa M, Hasegawa T, Kamata Y, Yamauchi A, Inazumi K, Kimura H, Shiko Y, Kawasaki Y, Iyo M.
  • 雑誌名: J Psychiatr Res 巻: 138 ページ: 219-227
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interacting Roles of COMT and GAD1 Genes in Patients with Treatment-Resistant Schizophrenia: a Genetic Association Study of Schizophrenia Patients and Healthy Controls (2021)
  • 著者名/発表者名: Kogure M, Kanahara N, Miyazawa A, Oishi K, Nakata Y, Oda Y, Iyo M.
  • 雑誌名: J Mol Neurosci 巻: 71 号: 12 ページ: 2575-2582
  • DOI: 10.1007/s12031-021-01866-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] A preliminary genetic association study of GAD1 and GABAB receptor genes in patients with treatment-resistant schizophrenia (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyazawa Atsuhiro、Kanahara Nobuhisa、Kogure Masanobu、Otsuka Ikuo、Okazaki Satoshi、Watanabe Yoshinori、Yamasaki Fumiaki、Nakata Yusuke、Oda Yasunori、Hishimoto Akitoyo、Iyo Masaomi
  • 雑誌名: Molecular Biology Reports 巻: 49 号: 3 ページ: 2015-2024
  • DOI: 10.1007/s11033-021-07019-z
  • 査読あり
• [学会発表] 統合失調症として治療され、先天性心疾患や特徴的顔貌を欠くものの、22q11.2欠失症候群と診断された一例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 松山光一, 金原信久, 阿久津実彩, 佐々木剛, 小松尚也, 伊豫雅臣.
  • 学会等名: 第119回日本精神神経学会学術総会
• [学会発表] Dopamine supersensitivity and dopamine supersensitivity psychosis in patients with schizophrenia: the importance of identifying their signs and current perspectives in clinical research (2023)
  • 著者名/発表者名: 金原信久.
  • 学会等名: 第119回日本精神神経学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 遅発性ジスキネジアを含む遅発性錐体外路症候群の難治症例について (2023)
  • 著者名/発表者名: 金原信久.
  • 学会等名: 第33回日本臨床精神神経薬理学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 治療抵抗性統合失調症患者におけるクロザピン治療反応性に関する頭部MRI画像の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 増茂悠人, 金原信久, 大塚祐司, 井手本啓太, 桝田善正, 石井照之, 伊豫雅臣.
  • 学会等名: 第26回日本精神保健予防学会
• [学会発表] Benzodiazepine系睡眠薬長期服薬患者の減薬におけるorexin受容体拮抗薬及びmelatonin受容体作動薬の有用性に関する後方視研究 (2023)
  • 著者名/発表者名: 橘真澄, 金原信久, 小田靖典, 長谷川直, 木村敦史, 伊豫雅臣.
  • 学会等名: 第26回日本精神保健予防学会
• [学会発表] 統合失調症患者のレジリエンスとセルフスティグマに焦点を当てた心理教育の可能性：予備的検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 金原信久, 小林玲美子, 小松浩, 伊豫雅臣.
  • 学会等名: 第26回日本精神保健予防学会
• [学会発表] 統合失調症として治療され、先天性心疾患や特徴的顔貌を欠くものの、22q11.2欠失症候群と診断された一例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 松山光一, 金原信久, 阿久津実彩, 佐々木剛, 小松尚也, 伊豫雅臣.
  • 学会等名: 第26回日本精神保健予防学会
• [学会発表] ドパミン過感受性精神病を含む治療抵抗性統合失調症患者を対象とする長半減期型非定型抗精神病薬とクロザピンの有効性の検証: 多施設共同観察研究 (2023)
  • 著者名/発表者名: 金原信久、仲田祐介、伊豫雅臣、大迫鑑顕、鈴木均、木村大、渡部芳徳、比留間真由美、井手本啓太、田村真樹、太田喜代光、吉田泰介、山中浩嗣、青木勉、斎賀孝久、野々村司、横山大輔
  • 学会等名: 第40回千葉精神科集談会
• [学会発表] 遅発性症候群としての遅発性ジスキネジアの課題: 精神症状との関係 (2022)
  • 著者名/発表者名: 金原信久
  • 学会等名: 第32回日本臨床精神神経薬理学会
  • 招待講演
• [学会発表] 治療抵抗性統合失調症患者の診断とドパミン過感受性精神病 (2022)
  • 著者名/発表者名: 金原信久
  • 学会等名: 第118回日本精神神経学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 治療抵抗性統合失調症におけるγ-アミノ酪酸（GABA）神経系異常の探索 (2021)
  • 著者名/発表者名: 宮澤惇宏、増茂悠人、小暮正信、山﨑史暁、仲田祐介、金原信久、伊豫雅臣
  • 学会等名: 第31回日本臨床精神神経薬理学会
• [学会発表] 統合失調症患者における抗精神病薬の脳構造への影響：古い頭部CT画像を用いた縦断研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 金原信久、山中浩嗣、仕子優樹、川崎洋平、伊豫雅臣
  • 学会等名: 第31回日本臨床精神神経薬理学会
• [学会発表] 統合失調症患者における抗精神病薬持効性注射剤（LAI）による長期治療の効果に関わる検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小暮正信、金原信久、木村允、花岡晋平、平野弘美、仲田祐介、伊豫雅臣
  • 学会等名: 第31回日本臨床精神神経薬理学会
• [学会発表] 治療抵抗性統合失調症におけるクロザピン導入遅延と治療効果の関連に関する検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 増茂悠人、金原信久、小暮正信、山﨑史暁、仲田祐介、伊豫雅臣
  • 学会等名: 第31回日本臨床精神神経薬理学会