MIFに着目した低酸素暴露と統合失調症を結ぶ分子メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 21K07520
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52030:精神神経科学関連
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 岡崎 賢志 神戸大学, 医学部附属病院, 助教 (70722867)
• 研究分担者: 江口 典臣 神戸大学, 医学部附属病院, 助教 (80814566) ; 蓬莱 政 神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (90817826)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 統合失調症 / MIF / HIF / 低酸素 / SNP / アストロサイト / 神経幹細胞 / iPS細胞

研究開始時の研究の概要

MIFは多能性サイトカインであり神経細胞新生や低酸素応答への関与が知られている。また、統合失調症の病態基盤に低酸素暴露が関連することが疫学的に報告されている。本研究では、MIFに着目して、統合失調症と低酸素暴露を結ぶ分子メカニズムを解明する。具体的な研究項目は以下の通り。
①臨床試料を用いたMIF遺伝子の低酸素応答性配列内の多型関連解析および発現解析
②マウスアストロサイト初代培養系を用いた低酸素状態におけるMIFの発現機構の解明
③マウス神経幹細胞を用いた低酸素状態でのMIFの神経細胞新生作用の解明
④ヒトiPS細胞を用いた統合失調症における低酸素-HIF-MIF経路の機能の解明

研究実績の概要

統合失調症は世界的に有病率約1%のありふれた疾患であるが、その生物学的基盤は明らかでなく、診断や治療は症状と経過に依存している。本研究の目的は、統合失調症の病態機序において、低酸素―低酸素誘導因子（HIF）―マクロファージ遊走阻止因子（MIF）経路の役割を明らかにし、治療標的やバイオマーカーとして臨床応用へ展開するための研究基盤を確立することである。
R5年度の実験としては、統合失調症患者と健常対照者の末梢血由来DNAを用いて、MIF遺伝子プロモーター領域に存在する、HIF結合部位である低酸素応答領域（HRE）に存在するSNPの多型解析を継続して行っている。前年度で見出した結果について、独立したサンプルを用いての解析を行った。新生仔C57BL/6マウス皮質由来アストロサイトの初代培養系を用いて、低酸素によるアストロサイトのMIF発現機構の解析を継続した。HIF活性化因子であるML228によるMIF mRNAの有意な増加、低酸素処置によるMIF mRNAとMIF蛋白が低酸素条件で有意に増加などの興味深い結果を得た。マウスMIF遺伝子プロモーター領域においても、ヒトMIF遺伝子と相同するHRE領域が存在する。低酸素応答におけるMIF遺伝子発現機構について、ルシフェラーゼアッセイ法を用いて、プロモーター活性に変化の解析を進め、興味深い結果を得ている。新生仔マウス海馬由来神経幹細胞の初代培養系も継続。患者および健常者由来iPS細胞の集積と培養も継続している。
統合失調症はありふれた疾患であるの解明は遅れている。MIFに着目した統合失調症の研究は世界に先駆けて報告しており、統合失調症の生物学的機序の解明に大きく貢献できると考える。

研究成果

• [雑誌論文] Epigenome‐wide association study on methamphetamine dependence (2024)
  • 著者名/発表者名: Shirai Toshiyuki、Okazaki Satoshi、Tanifuji Takaki、Otsuka Ikuo、Horai Tadasu、Mouri Kentaro、Takemura Yukihiro、Aso Katsuro、Yamamoto Noriya、Hishimoto Akitoyo
  • 雑誌名: Addiction Biology 巻: 29 号: 3
  • DOI: 10.1111/adb.13383
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of SLC6A3 variants with treatment-resistant schizophrenia: a genetic association study of dopamine-related genes in schizophrenia (2024)
  • 著者名/発表者名: Kogure M, Kanahara N, MIyazawa A, Shiko Y, Otsuka I, Matsuyama K, Takase M, Kimura M, Kimura H, Ota K, Idemoto K, Tamura M, Oda Y, Yoshida T, Okazaki S, Yamasaki F, Nakata Y, Watanabe Y, Niitsu T, Hishimoto A, Iyo M.
  • 雑誌名: Front Psychiatry 巻: 14 ページ: 1334335-1334335
  • DOI: 10.3389/fpsyt.2023.1334335
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association study of a single nucleotide polymorphism in the hypoxia response element of the macrophage migration inhibitory factor gene promoter with suicide completers in the Japanese population (2024)
  • 著者名/発表者名: Shirai Toshiyuki、Okazaki Satoshi、Tanifuji Takaki、Otsuka Ikuo、Miyachi Masao、Okada Shohei、Shindo Ryota、Horai Tadasu、Mouri Kentaro、Takahashi Motonori、Kondo Takeshi、Ueno Yasuhiro、Hishimoto Akitoyo
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology Reports 巻: 44 号: 1 ページ: 262-266
  • DOI: 10.1002/npr2.12410
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] GWAS Meta-Analysis of Suicide Attempt: Identification of 12 Genome-Wide Significant Loci and Implication of Genetic Risks for Specific Health Factors (2023)
  • 著者名/発表者名: Docherty Anna R.、Satoshi Okazaki（78／256番目）、他略
  • 雑誌名: American Journal of Psychiatry 巻: 180 号: 10 ページ: 723-738
  • DOI: 10.1176/appi.ajp.21121266
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Accelerated epigenetic aging and decreased natural killer cells based on DNA methylation in patients with untreated major depressive disorder (2023)
  • 著者名/発表者名: Shindo Ryota、Tanifuji Takaki、Okazaki Satoshi、Otsuka Ikuo、Shirai Toshiyuki、Mouri Kentaro、Horai Tadasu、Hishimoto Akitoyo
  • 雑誌名: npj Aging 巻: 9 号: 1 ページ: 19-19
  • DOI: 10.1038/s41514-023-00117-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association of two variable number of tandem repeats in the monoamine oxidase A gene promoter with suicide completion: The present study and meta‐analysis (2023)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Masashi、Tanifuji Takaki、Okazaki Satoshi、Otsuka Ikuo、Shirai Toshiyuki、Shindo Ryota、Horai Tadasu、Mouri Kentaro、Takahashi Motonori、Kondo Takeshi、Ueno Yasuhiro、Hishimoto Akitoyo
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology Reports 巻: 43 号: 3 ページ: 338-345
  • DOI: 10.1002/npr2.12344
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Telencephalon Organoids Derived from an Individual with ADHD Show Altered Neurodevelopment of Early Cortical Layer Structure (2023)
  • 著者名/発表者名: Zhang Danmeng、Eguchi Noriomi、Okazaki Satoshi、Sora Ichiro、Hishimoto Akitoyo
  • 雑誌名: Stem Cell Reviews and Reports 巻: - 号: 5 ページ: 1482-1491
  • DOI: 10.1007/s12015-023-10519-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Epigenetic clock analysis reveals increased plasma cystatin C levels based on DNA methylation in major depressive disorder. (2023)
  • 著者名/発表者名: Tanifuji T, Okazaki S, Otsuka I, Mouri K, Horai T, Shindo R, Shirai T, Hishimoto A.
  • 雑誌名: Psychiatry Research 巻: Epub ahead of print ページ: 115103-115103
  • DOI: 10.1016/j.psychres.2023.115103
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 精神疾患とエピゲノム、そしてエピゲノム年齢 (2023)
  • 著者名/発表者名: 白井 寿行 , 岡崎 賢志 , 谷藤 貴紀 , 大塚 郁夫 , 毛利 健太朗 , 菱本 明豊
  • 雑誌名: 仁明会精神医学研究 巻: 21 ページ: 51-71
• [雑誌論文] Ribosomal DNA gene copies are increased in blood and brain of Japanese schizophrenia patients (2023)
  • 著者名/発表者名: Li Sen、Otsuka Ikuo、Tanifuji Takaki、Okazaki Satoshi、Horai Tadasu、Takahashi Motonori、Kondo Takeshi、Ueno Yasuhiro、Hishimoto Akitoyo
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 18 号: 1 ページ: e0280694-e0280694
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0280694
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of Novel, Replicable Genetic Risk Loci for Suicidal Thoughts and Behaviors Among US Military Veterans (2023)
  • 著者名/発表者名: Kimbrel Nathan A.、Hishimoto Akitoyo、Okazaki Satoshi、Otsuka Ikuo、et al.
  • 雑誌名: JAMA Psychiatry 巻: 80 号: 2 ページ: 135-135
  • DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2022.3896
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Epigenetic clock analysis in methamphetamine dependence (2022)
  • 著者名/発表者名: Takemura Yukihiro、Tanifuji Takaki、Okazaki Satoshi、Shinko Yutaka、Otsuka Ikuo、Horai Tadasu、Shirai Toshiyuki、Aso Katsuro、Yamamoto Noriya、Hishimoto Akitoyo
  • 雑誌名: Psychiatry Research 巻: 317 ページ: 114901-114901
  • DOI: 10.1016/j.psychres.2022.114901
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preventive effects of preoperative ramelteon on postoperative delirium in Asian elderly population: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial, and a systematic review and meta-analysis (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanifuji Takaki、Otsuka Ikuo、Okazaki Satoshi、Horai Tadasu、So Ryuhei、Shiroiwa Kyoichi、Mouri Kentaro、Tanaka Motofumi、Ohmoto Nobuko、Sora Ichiro、Hirai Midori、Fukumoto Takumi、Ku Yonson、Hishimoto Akitoyo
  • 雑誌名: Asian Journal of Psychiatry 巻: 78 ページ: 103282-103282
  • DOI: 10.1016/j.ajp.2022.103282
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenetic aging in Williams syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Okazaki Satoshi、Kimura Ryo、Otsuka Ikuo、Tomiwa Kiyotaka、Funabiki Yasuko、Hagiwara Masatoshi、Murai Toshiya、Hishimoto Akitoyo
  • 雑誌名: Journal of Child Psychology and Psychiatry 巻: 63 号: 12 ページ: 1553-1562
  • DOI: 10.1111/jcpp.13613
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dissecting the Shared Genetic Architecture of Suicide Attempt, Psychiatric Disorders, and Known Risk Factors (2022)
  • 著者名/発表者名: Mullins N, Ikuo Otsuka, Akitoyo Hishimoto et al.
  • 雑誌名: Biological Psychiatry 巻: 91 号: 3 ページ: 313-327
  • DOI: 10.1016/j.biopsych.2021.05.029
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Accelerated epigenetic age and shortened telomere length based on DNA methylation in Nicolaides?Baraitser syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Shinko Yutaka、Okazaki Satoshi、Otsuka Ikuo、Horai Tadasu、Kim Saehyeon、Tanifuji Takaki、Hishimoto Akitoyo
  • 雑誌名: Molecular Genetics & Genomic Medicine 巻: 10 号: 3
  • DOI: 10.1002/mgg3.1876
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenetic clock analysis and increased plasminogen activator inhibitor-1 in high-functioning autism spectrum disorder (2022)
  • 著者名/発表者名: Okazaki Satoshi、Kimura Ryo、Otsuka Ikuo、Funabiki Yasuko、Murai Toshiya、Hishimoto Akitoyo
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 17 号: 2 ページ: e0263478-e0263478
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0263478
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Polymorphisms in the hypoxia inducible factor binding site of the macrophage migration inhibitory factor gene promoter in schizophrenia (2022)
  • 著者名/発表者名: Okazaki Satoshi、Boku Shuken、Watanabe Yuichiro、Otsuka Ikuo、Horai Tadasu、Morikawa Ryo、Kimura Atsushi、Shimmyo Naofumi、Tanifuji Takaki、Someya Toshiyuki、Hishimoto Akitoyo
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 17 号: 3 ページ: e0265738-e0265738
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0265738
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of Two Variable Number of Tandem Repeats in the Monoamine Oxidase A Gene Promoter with Schizophrenia (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanifuji Takaki、Okazaki Satoshi、Otsuka Ikuo、Horai Tadasu、Shinko Yutaka、Kim Saehyeon、Sora Ichiro、Hishimoto Akitoyo
  • 雑誌名: Neuropsychiatric Disease and Treatment 巻: Volume 17 ページ: 3315-3323
  • DOI: 10.2147/ndt.s338854
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A preliminary genetic association study of GAD1 and GABAB receptor genes in patients with treatment-resistant schizophrenia (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyazawa Atsuhiro、Kanahara Nobuhisa、Kogure Masanobu、Otsuka Ikuo、Okazaki Satoshi、Watanabe Yoshinori、Yamasaki Fumiaki、Nakata Yusuke、Oda Yasunori、Hishimoto Akitoyo、Iyo Masaomi
  • 雑誌名: Molecular Biology Reports 巻: 49 号: 3 ページ: 2015-2024
  • DOI: 10.1007/s11033-021-07019-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Searching for biomarkers in schizophrenia and psychosis: Case‐control study using capillary electrophoresis and liquid chromatography time‐of‐flight mass spectrometry and systematic review for biofluid metabolites (2021)
  • 著者名/発表者名: Kim Saehyeon、Okazaki Satoshi、Otsuka Ikuo、Shinko Yutaka、Horai Tadasu、Shimmyo Naofumi、Hirata Takashi、Yamaki Naruhisa、Tanifuji Takaki、Boku Shuken、Sora Ichiro、Hishimoto Akitoyo
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology Reports 巻: 42 号: 1 ページ: 42-51
  • DOI: 10.1002/npr2.12223
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Epigenetic Clock Analysis in Children with Fetal Alcohol Spectrum Disorder (2023)
  • 著者名/発表者名: 岡﨑賢志、谷藤貴紀、大塚郁夫、蓬莱政、山木愛久、菱本明豊
  • 学会等名: 第23回日本抗加齢医学会
• [学会発表] うつ病患者におけるエピジェネティククロック解析とメチル化推定に基づくシスタチンCの増加 (2023)
  • 著者名/発表者名: 谷藤貴紀, 岡崎賢志, 大塚郁夫 , 毛利健太郎, 蓬莱政, 新藤良太, 白井寿行, 菱本明豊
  • 学会等名: 第23回日本抗加齢医学会
• [学会発表] 自殺既遂者におけるMAOA遺伝子プロモーター領域のミニサテライト多型の関連解析とメタアナリシス (2023)
  • 著者名/発表者名: 谷藤貴紀, 長谷川雅史, 岡崎賢志, 大塚郁夫,白井寿行, 新藤良太，蓬莱政, 毛利健太郎，高橋玄倫，近藤 武史, 上野易弘，菱本明豊
  • 学会等名: 第45回日本生物学的精神医学会
• [学会発表] メタンフェタミン依存症におけるエピジェネティ・クロック解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 白井寿行, 竹村幸洋, 谷藤貴紀, 岡﨑賢志, 大塚郁夫, 新光穣, 岡田将平, 宮地真生, 蓬莱政, 毛利健太朗, 麻生克郎, 山本訓也, 菱本明豊
  • 学会等名: 第45回日本生物学的精神医学会
• [学会発表] 日本人統合失調症患者由来の血液試料を用いたエピジェネティクス的年齢の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡﨑賢志、大塚郁夫、沼田周助、蓬莱政、毛利健太朗、朴秀賢、大森哲郎、曽良一郎、菱本明豊
  • 学会等名: 第44回日本生物学的精神医学会年会
• [学会発表] ニコライデス・バライスター症候群におけるエピジェネティクス的年齢とテロメアの解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 谷藤貴紀, 新光穣, 岡崎賢志, 大塚郁夫, 蓬莱政,白井寿行,菱本明豊
  • 学会等名: 第44回日本生物学的精神医学会年会
• [学会発表] 高コルチゾール血症に伴う精神症状に対して抗精神病薬を投与中にカタトニアを呈し、ロラゼパムが奏効した一例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 岩﨑 笙、岡﨑 賢志、蓬莱 政、青山 慎介
  • 学会等名: 第131回近畿精神神経学会
• [学会発表] Epigenetic clock analysis of blood samples from Japanese schizophrenia patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Okazaki, Ikuo Otsuka, Shusuke Numata, Tadasu Horai, Kentaro Mouri, Shuken Boku, Tetsuro Ohmori, Ichiro Sora, Akitoyo Hishimoto
  • 学会等名: 7th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP)
  • 国際学会
• [学会発表] 精神病性障害に対するブレクスピプラゾールの使用経験 (2021)
  • 著者名/発表者名: 蓬莱 政, 青山 慎介, 木村 敦, 新名 尚史, 平田 尚士, 岡崎 賢志, 江口 典臣, 山木 愛久, 新光 穣, 曽良 一郎
  • 学会等名: 第117回日本精神神経学会学術総会