| 研究課題/領域番号 |
21K07525
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52030:精神神経科学関連
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| 研究機関 | 和歌山県立医科大学 |
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研究代表者 |
久岡 朋子 和歌山県立医科大学, 医学部, 助教 (00398463)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | 自閉症スペクトラム障害 / 注意欠如・多動性障害 / ドーパミン / 前頭前皮質 / シナプス接着分子 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
注意欠如・多動性障害（ADHD）様行動を伴う自閉症スペクトラム障害（ASD)のモデルマウスであるKirrel3欠損マウスの小脳・中脳・前脳におけるドーパミンシナプス回路の形成とドーパミンシグナル伝達の異常を組織学的・生化学的・分子生物学的方法により詳細に解析し、ADHDを伴うASDの分子病態を解明する。解明した分子病態に基づいてドーパミンシグナルの制御薬(リチウム等)を投与し、Kirrel3欠損マウスのADHD様・ASD様行動の改善効果とそのメカニズムを検討することにより、新たな治療法の開発に繋げる。
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| 研究成果の概要 |
Kirrel3遺伝子はドーパミン(DA)神経回路に発現し、Kirrel3欠損(KO)マウスの前頭前皮質や腹側線条体ではDA量が増加していた。KOマウスはADHD合併ASD様行動を示すことから、ADHD治療薬の中枢刺激薬を投与したところ、多動の改善が見られず、KOマウスがADHD治療薬抵抗性であることが示唆された。一方、D2DA受容体(D2R)拮抗薬やD2Rの下流シグナルであるGSK3-α/βの阻害薬の投与によりKOマウスでは多動が改善した。これらの結果から、KOマウスの治療薬抵抗性のADHD様行動は前頭前皮質や腹側線条体のDAの増加とそれによるD2Rシグナル亢進に起因する可能性が示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
「ADHD合併ASD」モデルマウスであるKirrel3欠損マウスがADHD治療薬である中枢刺激薬に抵抗性であることを示した。このマウスのドーパミン神経系をHPLCや行動学的に解析した結果、前頭前皮質や腹側線条体のDAの増加とD2Rシグナル抑制によるADHD様行動（多動）の改善が見られた。本研究結果から、ドーパミン伝達系が低下していることが報告されている「ADHD単独罹患」とは異なり、中枢刺激薬治療抵抗性の「ADHD合併ASD」ではDAの増加やD2Rシグナル亢進がその病態形成に重要である可能性が示唆され、これらの病態に基づいた新規の治療戦略に繋がることが期待できる。
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