| 研究課題/領域番号 |
21K07534
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52030:精神神経科学関連
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| 研究機関 | 公益財団法人東京都医学総合研究所 |
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研究代表者 |
児玉 亨 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 研究員 (20195746)
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| 研究分担者 |
宮川 卓 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 副参事研究員 (20512263)
嶋多 美穂子 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, 研究所, ゲノム医科学プロジェクト 上級研究員 (50792727)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 睡眠 / 変異 / オレキシン / ゲノム解析 / 特発性過眠症 / 眠気 / ナルコレプシー / バイオバンク / 関連解析 / 遺伝要因 / 過眠症 / フェノムワイド関連解析 / ゲノム |
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| 研究開始時の研究の概要 |
日本人の過眠症の睡眠表現型に影響を与えている日本人特異的な変異を同定することを目的とする。これまで異質性の高い過眠症のサブタイプを変異という分子レベルで解明することは誰も達成できていないが、特定の表現型フェノタイプに着目したフェノムワイド関連解析（PheWAS）はこれを可能とすると考えた。これに成功すれば、将来的にゲノム情報に基づいて、それぞれの分子基盤を有する個人に対して、適切な診断を行うことが可能となる。
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| 研究実績の概要 |
東北メディカルメガバンク機構（TOMMO）より分譲された遺伝子型情報と睡眠表現型情報の解析、及び中枢性過眠症の解析を実施することで、日中の眠気に関与する遺伝的要因の同定を目指した。まずTOMMOのSNPアレイより得られた遺伝子型情報（対象症例数：14,348例）を用いた解析により、オレキシン2受容体遺伝子上の頻度の低い変異（rs188018846、マイナーアリル頻度0.35%）が、一般集団における日中の眠気と有意に関連することを見出した（P = 8.4E－05）。また特発性過眠症患者群においてrs188018846の変異アリルの頻度が高い傾向が観察された（P = 0.09、オッズ比2.07）。
特発性過眠症のゲノム解析を実施し、特発性過眠症の関連変異としてオレキシン前駆体遺伝子のクリベージサイトに位置するアミノ酸置換を伴う変異（p.Lys68Arg）を同定した。患者群ではオレキシン前駆体遺伝子の本変異のマイナーアリル頻度は1.67%で、健常者群での本変異のマイナーアリル頻度は0.32%であり、オッズ比5.36、P値2.7E－08と有意な関連を示した。この変異の機能的な影響を検討するため、変異体と野生型のオレキシン前駆体ペプチドを用いて、切断酵素のPC1/3及びPC2による切断活性を評価し、変異体はほとんど切断されないことを確認した。切断されなかったペプチドは、薬理学的活性が低いこともin vitroレベルで確かめた。
さらに特発性過眠症患者121例及び健常者1,791例のSNPアレイより得られたゲノムワイドな遺伝子型情報、及びPGSカタログより入手したUKバイオバンクの睡眠表現型情報のベースデータを用いて、ポリジェニックリスクスコア（PRS）解析を実施した。その結果、特発性過眠症の患者を、極端な夜型PRSや居眠りPRSが高い群に層別化することに成功した。
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