| 研究課題/領域番号 |
21K07535
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分52030:精神神経科学関連
|
|---|
| 研究機関 | 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター |
|---|
研究代表者 |
渡邉 惠 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 微細構造研究部, リサーチフェロー (80302610)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
|
| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
|
|---|
| キーワード | 自閉スペクトラム症 / マーモセット / 陽電子放出トモグラフィー / シナプス / ミクログリア |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
自閉スペクトラム症（ASD)の治療法の研究には、ヒトに近いモデル動物を用いることが望ましい。小型霊長類であるマーモセットの胎生期バルプロ酸曝露個体は、ヒトのASDと類似した社会性行動異常を示すモデルである。本研究では陽電子放出トモグラフィー（PET）を用いて、このマーモセットASDモデルにおける脳のシナプスやグリア細胞の異常を調べ、治療薬の候補を投与して効果を調べる。効果が認められた薬物については、行動解析や遺伝子発現解析などを行い、有効性を検証する。
|
| 研究実績の概要 |
昨年度までにグルタミン酸受容体リガンド[11C]K-2およびtranslocator protein（TSPO)リガンド[11C]PBR28を用いるマーモセット脳のPETイメージングの条件を確立した。そこで今年度はこれら2種類のリガンドを用いて、胎生期にバルプロ酸を曝露させて作成した自閉スペクトラム症（ASD）モデルマーモセット（バルプロ酸マーモセット）のPETイメージングを行った。実験には、定型発達マーモセット７匹と、バルプロ酸マーモセット6匹を用いた。小動物用PET装置を用いて、麻酔下で90分間PETイメージングを行った。PETイメージング後に撮像したCT画像を用いて標準脳にレジストレーションを行い、定型発達マーモセットとバルプロ酸マーモセットにおけるリガンド結合の違いを画像化した。その結果、[11C]PBR28の結合が、バルプロ酸マーモセットの脳の複数の領域で有意に増加していることが明らかになった。この結果はヒトのASDにおける報告（Suzuki et al. JAMA Psychiatry 2013）とよく一致していた。TSPOはミクログリアの活性化に伴って発現が増加することが知られている。従来よりASDの病態に炎症が関与することが示唆されているが、本実験結果は炎症仮説を支持するものである。ヒトのASDには多様性があることがよく知られているが、ヒトASDのPETや遺伝子発現のデータをマーモセットモデルと比較することにより、ASDのサブタイプに特異的な病態の解明や、効率的な治療法の開発が可能になると考えられる。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度までに、ASDモデルマーモセットと定型発達マーモセットにおいて、[11C]K-2と[11C]PBR28を用いるPETイメージングを完了した。[11C]PBR28のデータに関してはすでに解析も完了し、ASDモデルマーモセットにおけるリガンド結合の有意な変化を明らかにできた。したがって本研究は計画通りに進捗している。
|
| 今後の研究の推進方策 |
ASDモデル個体において、[11C]PBR28のPETイメージングから示唆された脳の炎症の亢進が実際に生じているかどうかを確認する。そのために、トランスクリプトーム解析による炎症関連遺伝子の発現変化や、組織学的手法によるミクログリアの形態およびTSPOの発現解析を行う。また[11C]K-2を用いるPETイメージングのデータ解析を行い、グルタミン酸シナプス関連の病態がみられるかどうか明らかにする。さらにこれらの病態に対して効果が期待される薬物を探索する。
|
