気分安定薬の作用におけるWFS1の役割についての研究

• 研究課題/領域番号: 21K07552
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52030:精神神経科学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 垣内 千尋 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (90342766)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: WFS1 / リチウム / 気分安定薬 / 双極症 / WFS1 neuron / 双極性障害 / 小胞体ストレス

研究開始時の研究の概要

双極性障害（躁うつ病）の治療薬であるリチウム、バルプロ酸といったいわゆる“気分安定薬”には様々な薬理作用が報告されているが、どのような作用が効果をもたらしているかは未だ明らかではない。本研究では、高率に気分障害を伴う遺伝病であるWolfram病の原因遺伝子であるWFS1に注目し、気分安定薬のWFS1依存性の神経保護作用についての検討や側坐核における”WFS1 neuron”の観察などを通じて、気分安定薬の作用におけるWFS1の役割を明らかにしたい。

研究実績の概要

双極性障害の治療においては、リチウム、バルプロ酸などのいわゆる“気分安定薬”が用いられている。これらには多様な薬理作用が報告されているが、双極性障害における作用機序は未だ明らかではない。双極性障害の病態には、細胞内カルシウム制御障害が関与することがゲノム研究により明らかとなりつつあり、調節に関わる細胞内小器官である小胞体とミトコンドリアの役割が示唆されている。気分障害を伴う遺伝病であるWolfram病の原因遺伝子WFS1は、細胞内カルシウム制御及び小胞体とミトコンドリアのクロストークに関与することが近年示された。研究代表者はこれまでに、WFS1が小胞体ストレス応答関連遺伝子であること、バルプロ酸がWFS1の発現を増加させることを報告すると共に、リチウムがWFS1の立体構造に影響する可能性を示唆する知見を得ていたが、最近、双極性障害及びリチウム長期服用による側坐核形態変化、また、側坐核における“WFS1 neuron”の存在が報告された。これらの背景をふまえ、本研究は、気分安定薬の作用におけるWFS1の役割を明らかにしようとするものである。まずは、気分安定薬下の培養細胞におけるWFS1の発現及び抗WFS1抗体により免疫沈降されるWFS1の量に変化がみられるか、についての検討を行った。令和5年度は令和4年度に引き続き、細胞培養、タンパク解析の実験系を確立し、Neuro2a細胞の培養、抗WFS1抗体による免疫沈降、及びウエスタンブロッティングによる検出系の確立を試みるとともに、気分安定薬下での抗WFS1抗体への反応性についての実験を行った。バルプロ酸がWFS1を増加させることを確認するとともに、リチウム存在下では抗WFS1抗体の認識部位による反応性の違いが存在する可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

細胞培養、タンパク解析の実験系において、培養条件およびタンパク定量系において十分な安定性が得られていない可能性があり、実験条件の検討を引き続き行う必要が生じたことから気分安定薬存在下での刺激実験に移行できていない。

今後の研究の推進方策

安定的な実験条件の確立についての検討の上、気分安定薬存在下での小胞体ストレスにより刺激実験を進める。また、WFS1ノックアウト細胞の導入を検討する。