放射線誘導免疫応答におけるnon-coding RNA pathwayの解析

• 研究課題/領域番号: 21K07582
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52040:放射線科学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 影山 俊一郎 国立研究開発法人国立がん研究センター, 東病院, 医員 (60644979)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 肺非小細胞癌 / がん免疫応答 / RNA sensor pathway / 1細胞解析 / 食道癌 / RIG-I / RNA virus sensor / ISRE / 放射線治療 / Radiotherpy / Type I IFN / Non-coding RNA / Viral Reaction

研究開始時の研究の概要

本研究の目的はこれまでほとんど注目されてこなかった放射線照射によって誘導されるRNA sensor pathwayの解明である。既にこれまでの我々の研究でRNA sensor 遺伝子であるRIG-I遺伝子の欠損が放射線誘導免疫応答を大きく低下させることが明らかになっている。
今後はRNA sensorのリガンドの同定や、RIG-I-MAVS以下のシグナル解析を行い、放射線照射からMHC class遺伝子やPD-L1等のkey遺伝子の発現までのメカニズムを遺伝子レベルで明らかにする。

研究成果の概要

本研究では肺非小細胞癌株A549を用いて、放射線が誘導する免疫応答のメカニズムを調べた。その結果、放射線照射によりトランスポゾンが活性化し、RIG-I pathwayを介したインターフェロン応答が免疫応答を誘導することを明らかにした。さらに、放射線治療中の食道癌組織を用いたscRNA seqによりこれらのRNA sensor依存的な免疫応答ががん組織内でも活性化しており、免疫応答に関与することを確認した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

放射線治療、免疫チェックポイント阻害薬等の免疫治療は多くのがん種で適応になる治療であり、放射線治療と免疫チェックポイントを併用する治療も大きく期待されている治療であるため、放射線治療による免疫応答を理解し、最適な併用免疫治療を確立することは重要である。今回この放射線誘導免疫応答は少なくとも肺非小細胞癌、食道扁平上皮癌ではRNA sensor RIG-I依存的に誘導され、放射線によるトランスポゾンの活性化を介して誘導されることを明らかにした。本研究成果は放射線生物学的に重要な発見であり、より最適な免疫治療併用放射線治療の確立やバイオマーカー確立につながる知見である。

研究成果

• [雑誌論文] Transposable elements potentiate radiotherapy-induced cellular immune reactions via RIG-I-mediated virus-sensing pathways (2023)
  • 著者名/発表者名: Junyan Du, Shun-Ichiro Kageyama
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 6 号: 1 ページ: 818-818
  • DOI: 10.1038/s42003-023-05080-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comprehensive single-cell analysis demonstrates radiotherapy-induced infiltration of macrophages expressing immunosuppressive genes into tumor in esophageal squamous cell carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Oyoshi H, Du J, Sakai SA, Yamashita R, Okumura M, Motegi A, Hojo H, Nakamura M, Hirata H, Sunakawa H, Kotani D, Yano T, Kojima T, Nakamura Y, Kojima M, Suzuki A, Zenkoh J, Tsuchihara K, Akimoto T, Shibata A, Suzuki Y, Kageyama S. Shun-Ichiro
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 9 号: 50 ページ: 9096-9096
  • DOI: 10.1126/sciadv.adh9069
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impacts of the STING‐IFNAR1‐STAT1‐IRF1 pathway on the cellular immune reaction induced by fractionated irradiation (2022)
  • 著者名/発表者名: Du Junyan、Kageyama Shun‐Ichiro、Yamashita Riu、Hirata Hidenari、Hakozaki Yumi、Okumura Masayuki、Motegi Atsushi、Hojo Hidehiro、Nakamura Masaki、Hirano Yasuhiro、Sunakawa Hironori、Minamide Tatsunori、Kotani Daisuke、Tanaka Kosuke、Yano Tomonori、Kojima Takashi、Ohashi Akihiro、Tsuchihara Katsuya、Akimoto Tetsuo
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 4 ページ: 1352-1361
  • DOI: 10.1111/cas.15297
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive screening for drugs that modify radiation-induced immune responses (2022)
  • 著者名/発表者名: M. Okumura, J. Du, S.I. Kageyama*, R. Yamashita, Y. Hakozaki, A. Motegi, H. Hojo, M. Nakamura, Y. Hirano, Y. Okuma, H. Okuma, K. Tsuchihara, and T. Akimoto
  • 雑誌名: British journal of Cancer 巻: - 号: 12 ページ: 1815-1823
  • DOI: 10.1038/s41416-021-01688-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparative analysis of the immune responses in cancer cells irradiated with X-ray, proton and carbon-ion beams (2021)
  • 著者名/発表者名: Du Junyan、Kageyama Shun-Ichiro、Hirata Hidenari、Motegi Atsushi、Nakamura Masaki、Hirano Yasuhiro、Okumura Masayuki、Yamashita Riu、Tsuchihara Katsuya、Hojo Hidehiro、Hirayama Ryoichi、Akimoto Tetsuo
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 585 ページ: 55-60
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.11.004
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 1細胞解析を用いた放射線治療による食道癌患者組織での免疫学的変化の経時的解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 大吉秀和
  • 学会等名: 放射線腫瘍学会
• [学会発表] 時空間解析による放射線治療による食道がん患者組織での免 疫環境変化の解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 大吉秀和
  • 学会等名: 日本がん治療学会
• [学会発表] 1 細胞解析を用いた放射線治療による食道癌患者組織での免疫学的変 化の経時的解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 大吉秀和
  • 学会等名: 日本癌学会