BNCT治療薬剤ボロンαメチルフェニルアラニン(BAMPA)薬剤合成と臨床応用

研究課題

研究課題/領域番号	21K07584
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
審査区分	小区分52040:放射線科学関連
研究機関	医療法人徳洲会湘南鎌倉総合病院(臨床研究センター)
研究代表者	冨吉勝美医療法人徳洲会湘南鎌倉総合病院(臨床研究センター), 湘南先端医学研究所放射線医学研究部, 主任研究員 (60188802)
研究分担者	加藤弘樹大阪大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (20448054) 後藤紳一医療法人徳洲会湘南鎌倉総合病院(臨床研究センター), 湘南先端医学研究所放射線医学研究部, 研究員 (50870119) 井上登美夫横浜市立大学, 医学研究科, 客員教授 (80134295)
研究期間 (年度)	2021-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス	交付 (2023年度)
配分額 *注記	4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円) 2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円) 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円) 2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
キーワード	BNCT / BPA / ボロノーαーメチルフェニルアラニン / FBPA / 光化学反応 / NMR / ボロノーα―メチルフェニルアラニン / FBAPA
研究開始時の研究の概要	本研究は、18F標識による18FBAMPAはカンパニオン診断薬として新薬剤BAMPA治療薬を証明するための手段として研究開発計画した。(1)BPAにαメチル基を導入した新しい4-borono-α-methyl-Phenylalanine(BAMPA)を合成すること、(2)BPAとBAMPAのそれぞれに18Fによる標識すること。(3)標識合成した18FBPAと18FBAMPAを用いて、腫瘍に高濃度に集積し、かつ腫瘍細胞内にトラップされる効果と、がん腫瘍に取り込まれたボロン化合物BAMPAが、早期ボロン濃度の減少を阻止し、治療時間に最高濃度を維持して濃度が下がらないことを確認することである
研究実績の概要	１．本研究の目的は、BNCT治療薬BAMPAの開発が目的であり、18F標識による18FBAMPAはカンパニオン診断薬として新薬剤BAMPA治療薬を証明するための手段として研究開発計画した。２．研究計画、研究方法およびNMRによる確認 1)2021年度にBPAのαメチル化合物BAMPAの合成2)2022年度はBAMPAのNMR分析による構造確認後、3)BPAとBMPAの穂標識合成し担癌マウスの代謝解明とその比較検討、BPAとBAMPAの代謝速度の違いからBAMPAの有用性の確認。３．これまでに実績 BAMPAの合成法は光化学合成法を用いた。光化学反応を30mlの水晶ガラスバイアルに、反応物をいれて水銀蒸気を用いた紫外線（4.5mW/cm2）出力を持った紫外線ランプ254nmを用いて光化学反応を行った。HPLCの分析条件はカラム18C３マイクロ;4.8mmx250mm,移動相　AcCN:H2O=6:4 測定波長λ254nm 及びUV分析器を使用した。4BrAMPAの保持時間は４．２分で、THDBと反応後は、新しいピークの保持時間３．７分に新化合物が合成された。溶媒DMSO(重水素置換体）に溶かしNMR分析を行った。次に１H-NMR分析によるプロトンシフトによる官能基の化学構造確認し、光化学反応による合成によるBAMPAの合成が確認された。２重確認として、薄層クロマトグラフィーを用いた。シリカゲル-６０（HPTLC Merck Kieselgel 60 ）(Sigma-Aldrich Canada Co.)で実施した。プレートは紫外線（254 nm）下で可視化されました。反応物BrAMPAのRfは、0.9から1.0であるが、生成物BAMPAはRf=0.0～0.1であった。２０２４年１月に原子力規制庁から１８F2ガスの使用許可が得られたため、現在CFN-MP２００のテストランを終わり、合成したBAMPAをアセトハイポフルオライト法による合成により標識化合物18FBAMPAを多目的合成装置CFN-MP２００を使用して合成を開始している。
現在までの達成度 (区分)	現在までの達成度 (区分) 4: 遅れている理由現在までの実験結果のまとめ 1. 前駆体BAMPAの合成とNMRによる確認 BAMPAの合成法は,光化学反応を30mlの水晶ガラスバイアルに、反応物をいれて水銀蒸気を用いた紫外線（4.5mW/cm2）出力を持った紫外線ランプ254nmを用いて光化学反応を行った。HPLCの分析条件はカラム18C３マイクロ;4.8mmx250mm,移動相　AcCN:H2O=6:4 測定波長λ254nm 及びUV分析器を使用する。溶媒DMSO(重水素置換体）に溶かしNMR分析を行た。溶媒DMSO(重水素置換体）に溶かしNMR分析によるプロトンシフトによる官能基の化学構造確認し、光化学反応による合成による合成を確認した。実験遅延の理由当初、F2ガスによる標識合成は、原子力規制庁の許可が下りることで、合成しF2ガスによる標識を計画していたが、F2ガスの許可量規制で、当初の予定より許可証の交付が遅れてしまった。２０２４年１月に原子力規制庁から１８F2ガスの使用許可が得られたため、現在CFN-MP２００のテストランを終わり、合成したBAMPAをアセトハイポフルオライト法による合成を多目的合成装置CFN-MP２００を使用して合成を開始している。現在１８F2ガスによる標識合成を多目的合成装置CFN-MP200による標識合成を行っている。
今後の研究の推進方策	１．18F2ガスによる標識合成現在CFN-MP２００のテストランを終わり、合成したBAMPAをアセトハイポフルオライト法による合成を多目的合成装置CFN-MP２００を使用して合成を開始している。現在１８F2ガスによる標識合成を多目的合成装置CFN-MP200による標識合成を行っている。標識合成により18FBAMPAは、カラムによる精製を行い動物実験に供する。２．　18FBAMPAによる動物実験隣接しているアイパークで、正常マウスと担癌マウスに18FBAMPAを投与し、同時に１８FBPAを投与したマウスと比較検討し、１８FBAMPAが目的とする腫瘍に留まることを確認し１８FBPAの有用性を確認する。

報告書

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