放射線防護剤バナデートの新規放射線防護作用と放射線治療用腸管保護剤としての応用

• 研究課題/領域番号: 21K07644
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52040:放射線科学関連
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 西山 祐一 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 助教 (80730598)
• 研究分担者: 森田 明典 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (90334234) ; 金井 昭教 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 特任准教授 (60549567)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2021年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: オルトバナジン酸ナトリウム / p53 / 遅発性腸管障害 / 放射線骨髄障害 / 血管内皮損傷 / 炎症 / 放射線腸管障害 / 5-クロロ-8-キノリノール / 遅発性放射線腸管障害

研究開始時の研究の概要

本研究では，p53阻害剤であるオルトバナジン酸ナトリウム（バナデート）が遅発性放射線腸管障害を抑制する機序について，p53活性化作用を有する5-クロロ-8-キノリノール（5CHQ）と比較しながら解明する。種々の組織特異的p53欠失マウスおよび担がんマウスを用い，遅発性腸管障害及び急性骨髄障害に対するバナデートのp53依存的あるいは非依存的な抑制機序を探る。これにより，放射線腸管障害を防ぐ最適なp53制御方法の解明，さらには，新規放射線感受性修飾因子の発見に伴う新規放射線防護剤の開発に資することができると期待される。

研究実績の概要

放射線被ばく後の初期応答因子であるp53は、放射線骨髄障害における障害促進性因子であるが、放射線腸管障害においては障害抑制性因子として機能するとされる。研究代表者らは、p53制御によってこれらの障害を効果的に抑制可能な、p53制御性放射線防護剤の開発を進めてきた。近年では、p53阻害作用を有するオルトバナジン酸ナトリウム（バナデート）が、腹部照射後マウスの急性腸管障害は防がない一方で、遅発性障害を抑制できる可能性があること、さらに全身照射に対しp53非依存的な骨髄死抑制効果を示すなどの新たな知見を得た。本研究の目的は、バナデートが遅発性腸管障害を抑制する機序を解明するとともに、バナデートが有する新規放射線防護作用機序を明らかにすることである。
これまでに、バナデートの全身照射に対するp53非依存的防護効果の機序を探るため、全身照射を行ったTrp53ノックアウトマウスの骨髄および腎組織よりRNAを抽出し、次世代シーケンサーによるmRNA-seq解析を行った。その結果、バナデート投与により照射後の炎症関連遺伝子の発現上昇が抑制される傾向にあり、これが全身照射に対するp53非依存的防護効果に寄与している可能性が示唆できた。また、照射約30日以降に生じる激しい下痢等で特徴づけられる遅発性腸管障害を再現良く誘導可能なマウス尾側半身分割照射法の構築を進め、適切な照射条件を特定することができた。
最終年度は構築した尾側半身分割照射法により遅発性腸管障害に対するバナデートの有効性を詳細に評価した。その結果、バナデートは遅発性腸死を効果的に抑制し、有意に生存率を向上させた。また、FITC-dextranを用いた腸管バリア機能の評価などから、バナデートは腸上皮を保護することで遅発性腸死に対する防護効果を発揮しているわけでないことがわかった。

研究成果

• [国際共同研究] インドネシア原子力庁(インドネシア)
• [雑誌論文] Molecular Mechanisms of Acute Radiation Intestinal Injury and Its Control (2024)
  • 著者名/発表者名: Akinori Morita, Yuichi Nishiyama, Takuma Sakai, Yuichi Higashi
  • 雑誌名: Radiation Environment and Medicine 巻: 13 号: 1 ページ: 10-18
  • DOI: 10.51083/radiatenvironmed.13.1_10
  • ISSN: 2423-9097, 2432-163X
  • 年月日: 2024-02-28
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 急性放射線腸管障害の分子機構とその制御 (2023)
  • 著者名/発表者名: 森田 明典、西山 祐一、坂井 卓磨、東 優一
  • 雑誌名: 放射線生物研究 巻: 58 ページ: 93-109
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of sodium orthovanadate as a radioprotective agent under total-body irradiation and partial-body irradiation conditions in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama Yuichi、Morita Akinori、Wang Bing、Sakai Takuma、Ramadhani Dwi、Satoh Hidetoshi、Tanaka Kaoru、Sasatani Megumi、Ochi Shintaro、Tominaga Masahide、Ikushima Hitoshi、Ueno Junji、Nenoi Mitsuru、Aoki Shin
  • 雑誌名: International Journal of Radiation Biology 巻: 97 号: 9 ページ: 1241-1251
  • DOI: 10.1080/09553002.2021.1941377
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Isorhamnetin Promotes 53BP1 Recruitment through the Enhancement of ATM Phosphorylation and Protects Mice from Radiation Gastrointestinal Syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama Yuichi、Morita Akinori、Tatsuta Shogo、Kanamaru Misaki、Sakaue Masahiro、Ueda Kenta、Shono Manami、Fujita Rie、Wang Bing、Hosoi Yoshio、Aoki Shin、Sugai Takeshi
  • 雑誌名: Genes 巻: 12 号: 10 ページ: 1514-1514
  • DOI: 10.3390/genes12101514
  • NAID: 120007164907
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Novel RNA Synthesis Inhibitor, STK160830, Has Negligible DNA-Intercalating Activity for Triggering A p53 Response, and Can Inhibit p53-Dependent Apoptosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Morita Akinori、Ochi Shintaro、Satoh Hidetoshi、Ujita Shohei、Matsushita Yosuke、Tada Kasumi、Toyoda Mihiro、Nishiyama Yuichi、Mizuno Kosuke、Deguchi Yuichi、Suzuki Keiji、Tanaka Yoshimasa、Ueda Hiroshi、Inaba Toshiya、Hosoi Yoshio、Aoki Shin
  • 雑誌名: Life 巻: 11 号: 10 ページ: 1087-1087
  • DOI: 10.3390/life11101087
  • NAID: 120007164908
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 炎症誘発性プラットフォームを標的とする放射線防護剤の開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 森田 明典、谷本 大河、東 優一、西山 祐一、昌子 紡己、村田 貴嗣、小向 杏佳、金井 昭教、國井 大誓、坂井 卓磨、貞富 凌、王 冰、下川 卓志、中田 健也、武村 直紀、齊藤 達哉、稲葉 俊哉、椎名 勇
  • 学会等名: 第60回日本放射線腫瘍学会生物部会学術大会
• [学会発表] 急性放射線性腸炎における直腸上皮幹細胞の動態 (2023)
  • 著者名/発表者名: シャラミラ ゴシュ、森田 明典、西山 祐一、東 優一、園山 雄一郎
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第66回大会
• [学会発表] A novel immunomodulatory compound that prevents sub-total body irradiation-induced intestinal death (2021)
  • 著者名/発表者名: Taiga Tanimoto, Akinori Morita, Yuichi Nishiyama, Takatsugu Murata, Anjyu Sakai, Akinori Kanai, Yuichi Higashi, Taisei Kunii, Takuma Sakai, Ryo Sadatomi, Bing Wang, Takashi Shimokawa, Kenya Nakata, Naoki Takemura, Tatsuya Saitoh, Toshiya Inaba, Isamu Shiina
  • 学会等名: The 64th Annual Meeting of the Japan Radiation Research Society
• [学会発表] 抗炎症作用を有する新規化合物の腸炎制御剤としての活性評価 (2021)
  • 著者名/発表者名: 東 優一、森田 明典、西山 祐一、村田 貴嗣、酒井 杏樹、金井 昭教、谷本 大河、坂井 卓磨、中田 健也、武村 直紀、齊藤 達哉、稲葉 俊哉、椎名 勇
  • 学会等名: 第29回日本Cell Death学会学術集会
• [学会発表] p53を標的とした放射線防護剤の粒子線治療における役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 森田 明典、王 冰、田中 薫、勝部 孝則、村上 正弘、下川 卓志、西山 祐一、越智 進太郎、佐藤 秀哉、根井 充、青木 伸
  • 学会等名: 第58回日本放射線腫瘍学会生物部会学術大会・第49回放射線による制癌シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 抗炎症作用を有する新規化合物の放射線防護剤としての活性評価 (2021)
  • 著者名/発表者名: 谷本 大河、森田 明典、西山 祐一、村田 貴嗣、酒井 杏樹、金井 昭教、東 優一、越智 進太郎、國井 大誓、坂井 卓磨、貞富 凌、王 冰、下川 卓志、中田 健也、齊藤 達哉、稲葉 俊哉、椎名 勇
  • 学会等名: 第58回日本放射線腫瘍学会生物部会学術大会・第49回放射線による制癌シンポジウム
• [備考] 医用理工学分野-徳島大学医学部保健学科・大学院保健科学教育部ホームページ
  • URL: https://www.tokushima-u.ac.jp/med/health_science/course/iyohoshasen/biomedical-science-technology/