| 研究課題/領域番号 |
21K07663
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52040:放射線科学関連
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| 研究機関 | 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所) |
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研究代表者 |
豊原 潤 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究部長 (50425659)
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| 研究分担者 |
森田 光洋 神戸大学, 理学研究科, 准教授 (50297602)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
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| キーワード | アクアポリン / PET / 脳 / 放射性薬剤 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
アクアポリン(AQP)は水分子のみを通過させる膜蛋白質で、哺乳類の脳では、主にAQP4が発現している。AQP4は、脳脊髄液の循環に関与しているとされており、脳浮腫、精神疾患、炎症性脳疾患、神経変性疾患に対する新薬開発の新たな分子標的として注目されている。AQP4の高次脳機能における役割の解明や創薬へ向けては、AQP4に対するより深い理解が必要であり、AQP4の機能を計測できるPETイメージング剤の開発が望まれている。本研究では、最新の標識化学の知見を活用して、「AQP4に対する高感度かつ選択的な高品質のPET薬剤の実用化」を目指す。
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| 研究実績の概要 |
本研究では、「AQP4に対する高感度かつ選択的な高品質のPET薬剤の実用化」を目的とした。AQPに対するPET薬剤として [11C]TGN-020が提案されているが、比放射能が低く極めて収率が悪い（1%以下）のため、標識合成法の改良を検討した。まず、Cu(I)触媒を用いたボロン酸エステルの[11C]カルボキシル化反応を用いて、中間体の[11C]ニコチン酸を得、引き続くアミド結合生成反応により目的物を得ることを計画した。[11C]ニコチン酸は30%の収率で得られたが、第一段階の反応で使用する触媒により第二段階のアミド結合生成反応が阻害されることが判明した。そこで、固相抽出による中間体の粗精製の条件を様々な固相で検討したが、必要十分な粗精製の結果は得られなかった。一方、 アミド結合生成反応についての詳細な条件検討の結果から、縮合剤としてDMT- MMを使用することで、ほぼ定量的に目的物を得られることが判ったため、第一段階目の反応をBuLiを用いた方法を採用した。この場合、自動合成装置がBuLiを用いる低温での反応に対応していなかったことから、新規に低温反応用の外付けモジュールを設計しインストールした。
TGN-020は脈絡叢に発現するAQP1に対しても親和性があるため、より選択性の高いリガンドとしてARE-270の標識合成を進め、標準品ならびに標識前駆体の合成を行った。ARE-270の標識合成は対応するヨウ素体を18F標識トリフルオロメチル基へと変換する標識合成を試みた。モデル化合物のヨードベンゼンを用いて触媒量の最適化を行い、次に目的化合物の合成を試みたが、副生成物が主に生成した。18F標識トリフルオロメチル標識が困難であったため、TGN-020の18F標識誘導体の設計と標準品の合成も行った。 評価系として用いるAQP4KOマウスの導入を行った。
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