| 研究課題/領域番号 |
21K07744
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 山形大学 |
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研究代表者 |
三井 哲夫 山形大学, 医学部, 教授 (30270846)
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| 研究分担者 |
簡野 美弥子 山形大学, 医学部, 助教 (40400551)
大木 健太郎 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 小児血液・腫瘍研究部, リサーチアソシエイト (50400966)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 難治性リンパ芽球性リンパ腫 / 腫瘍遺伝子解析 / 非ホジキンリンパ腫 / 微少残存病変 / リンパ芽球性リンパ腫 / 難治性 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
近年予後が改善した小児血液系腫瘍の中で、未だ予後不良の再発また初発時治療抵抗性のリンパ芽球性リンパ腫(Lymphoblastic lymphoma: LBL)の腫瘍遺伝子の特性を明らかにする。再発、難治腫瘍の全エクソーム解析とトランスクリプトーム解析を行ないその特徴を明らかにするとともに、予後良好例とも比較することで、難治例の特異的な遺伝子特徴を明らかにし難治化の機序解明を行ない、その特徴に応じた治療開発につなげることを目標にする。
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| 研究実績の概要 |
近年の臨床研究システムの充実と、分子標的、抗体医薬等新しい機序の薬剤開発とその導入により、小児血液腫瘍は、著しい予後の改善が得られている。しかしながら、寛解導入不能例、また再発例の予後は、変わらず不良であり、またそうした難治例の標準治療は存在しない。
小児若年リンパ腫の中で30%弱を占めるリンパ芽球性リンパ腫は、こうした再発難治例が、10%程度観られる。我々は、2015年から特定臨床研究「再発・治療抵抗性リンパ芽球性リンパ腫(Lymphoblastic lymphoma、LBL) Stage III/IVに対するDexICE治療の有効性及び安全性を検証する多施設共同第Ⅱ相臨床試験」(研究代表三井) を立ち上げ臨床試験研究を行い、稀少疾患であるが、2023年2月28日の症例登録終了期日まで18例の登録例を得、再発難治例の再寛解導入の為の標準治療の開発、また集積例の腫瘍等の情報を得て、難治腫瘍の遺伝子学的特性を検討した。登録例のうち（T-LBL10例、B-LBL3例）について、全トランスクリプトーム解析と全エクソン解析を行った。T-LBLの2例でNUP214-ABL1が、1例でPICALM-MLLT10が、1例でJAK2関連融合遺伝子が同定され、他の症例でもアポトーシスや細胞老化、TP53関連の腫瘍抑制遺伝子が関連すると考えられる融合遺伝子が同定された。6qLOHは4例で認められた。現時点では、それぞれの遺伝子異常の例が少数であるためにその意義を明確に述べることは困難な状態である。よってその基礎的（実験的）検討をするべく準備している。また個々の症例の臨床経過中に末梢血もしくは骨髄における微少残存病変(Minimal Residual Disease)検討が可能な検体は最終的時は５例について得られ、その推移と臨床経過の解析を始めている。
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| 現在までの達成度 |
現在までの達成度
3: やや遅れている
理由
リンパ芽球性リンパ腫は稀少疾患である小児がんの中ではある程度発症数が多い病型であるが、発症数自体が少ない中、再発・難治例はその10%程度と更に数が少なく集積が現実的には困難であった。これまで様々な形で症例のリクルートに努めたが、少子化に伴う流れもあるのか、集積ペースはかなり緩慢だったが、全国レベルの臨床試験の枠組みでこれまで18例の再発・難治症例が集積したのは今までの本邦でのリンパ芽球性リンパ腫では初めてである。また最終登録例については、まだ再発治療後に十分な時間が経過しておらず、現時点で得られている検体情報と経過の関連性の解析がまだ困難である。こうしたことから研究計画が当初より遅延している。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後、観察期間を終える例が更に増加するので、臨床経過を総合的に見直し、臨床試験結果の解析を行なっていく。また、そこから得られた臨床検体を中心に遺伝学的基礎解析を分担研究者の大木と共に行っているなか、確認できた遺伝子異常について、さらにその臨床意義について基礎的検討を行う。微小残存病変（MRD）解析研究について、研究協力者の名古屋医療センター臨床研究センター高度診断研究部所属の飯島友加氏と解析し、結果を得ることが5例についてできたので、観察期間が長くなり臨床経過との関連性を検討可能な例について順次進める。
また、今後も一定数は、リンパ芽球性リンパ腫の再発難治例は発生すると考えられ、引き続きこれまでの解析パイプラインを通じて、再発難治例の腫瘍検体を得、解析研究協力をお願いする予定としている。
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