| 研究課題/領域番号 |
21K07744
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 山形大学 |
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研究代表者 |
三井 哲夫 山形大学, 医学部, 教授 (30270846)
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| 研究分担者 |
簡野 美弥子 山形大学, 医学部, 助教 (40400551)
大木 健太郎 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 小児血液・腫瘍研究部, リサーチアソシエイト (50400966)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 難治性リンパ芽球性リンパ腫 / 非ホジキンリンパ腫 / 腫瘍遺伝子解析 / 微少残存病変 / リンパ芽球性リンパ腫 / 難治性 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
近年予後が改善した小児血液系腫瘍の中で、未だ予後不良の再発また初発時治療抵抗性のリンパ芽球性リンパ腫(Lymphoblastic lymphoma: LBL)の腫瘍遺伝子の特性を明らかにする。再発、難治腫瘍の全エクソーム解析とトランスクリプトーム解析を行ないその特徴を明らかにするとともに、予後良好例とも比較することで、難治例の特異的な遺伝子特徴を明らかにし難治化の機序解明を行ない、その特徴に応じた治療開発につなげることを目標にする。
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| 研究実績の概要 |
小児血液腫瘍は、2000年代に日本小児白血病リンパ腫研究グループ(JPLSG)としての研究体制が整い、体制整備が進んだ。小児リンパ腫各組織型においても標準治療が確立してきたが、各病型共、再発・難治例は、予後は変わらず不良で、またそうした難治例の標準治療は存在しないのが現状である。
非ホジキンリンパ腫の多くを占めるリンパ芽球性リンパ腫進行例は、こうした再発難治例が、10から20%程度にみられる。三井は、2015年から「再発・治療抵抗性リンパ芽球性リンパ腫(Lymphoblastic lymphoma、LBL) Stage III/IVに対するDexICE治療の有効性及び安全性を検証する多施設共同第Ⅱ相臨床試験」を立ち上げJPLSGから発展改組した日本小児がん研究グループ(JCCG)の枠組みで臨床試験研究を進めている。稀少疾患だが、2023年2月28日の症例登録終了期日まで18例の登録例を得た。
この登録例（T-LBL10例、B-LBL3例）について、全トランスクリプトーム解析と全エクソン解析を行った。結果としてT-LBLの2例でNUP214-ABL1が、1例でPICALM-MLLT10が、1例でJAK2関連融合遺伝子が同定され、他の症例でもアポトーシスや細胞老化、TP53関連の腫瘍抑制遺伝子が関連すると考えられる融合遺伝子が同定された。6qLOHも4例で認められた。こうして検出された遺伝子変化と臨床経過との関係性について、検討を進めている。現時点では、それぞれの遺伝子異常の例が少数であるためにその意義を明確に述べることは困難な状態である。よってその基礎的（実験的）検討をするべく準備をしている。また個々の症例の臨床経過中に末梢血もしくは骨髄における微少残存病変(Minimal Residual Disease)検討が可能な検体を得られた例についてその解析を始めた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
小児がんであり、発症数自体が稀少な中、再発・難治例は更に数が少なく集積は現実的には困難であった。これまで様々な形で症例のリクルートに努めたが、少子化に伴う流れもあるのか、集積ペースはかなり緩慢であった。ただ、全国レベルの臨床試験の枠組みでこれまで18例の再発・難治症例が集積したのは今までの本邦でのリンパ芽球性リンパ腫では初めてである。上記にある通り、この貴重な臨床例の経過分析、また検体の得られたMRD解析可能と考えられる症例の解析を昨年度から開始している。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後、観察期間を終える例が増加するので、臨床経過を総合的に見直し、試験結果の解析を行なっている。そこから得られた臨床検体を中心に遺伝学的基礎解析を分担研究者の大木と共に行っているが確認できた遺伝子異常についてさらにその臨床意義を基礎的に検討するべく準備をしている。MRD解析研究について、研究協力者の名古屋医療センター臨床研究センター高度診断研究部所属の飯島友加とともに順次解析を進める。
また、今後も一定数は、リンパ芽球性リンパ腫の再発難治例は発生すると考えられ、引き続きこれまでの解析パイプラインを通じて、再発難治例の腫瘍検体を得、解析研究協力をお願いする予定としている。
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