| 研究課題/領域番号 |
21K07746
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
高澤 啓 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (50749463)
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| 研究分担者 |
鹿島田 健一 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 准教授 (80451938)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | DNA損傷修復異常 / インスリン抵抗性 / Bloom症候群 / インスリン受容体 / IGF-1受容体 / 糖尿病 / 成長障害 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
DNA損傷修復異常症候群では、若年性に糖尿病を発症するが、その機序は不明である。Bloom症候群（BS）は、、DNAヘリカーゼの一種であるBLMの遺伝子異常で生じ、成長障害、日光過敏、免疫不全、若年性発癌に加え、若年性糖尿病発症をきたす。我々はインスリン受容体とIGF-1受容体下流カスケードの共通部位にBLMが作用するという仮説に基づき、患者由来細胞、モデルマウスを用いて、BSにおけるDM発症機序を明らかにする。また、並行して他のDNA損傷修復異常に対する実験系も同一プラットフォームで構築することで、DNA損傷応答異常ひいては発癌や老化と糖代謝の関連を明らかにすることを目的とする。
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| 研究成果の概要 |
Bloom患者由来不死化線維芽細胞を樹立し、インスリンおよびIGF-1刺激による受容体下流のリン酸化プロファイル解析を行う体制を確立している。
国内のBloom患者の臨床情報から、Bloom症候群の臨床的特徴として、思春期前後より顕在化するインスリン抵抗性および成長障害の要因となりうるIGF-1不応の存在を明らかにし、今後は治療方針を提唱する予定である。
類縁疾患に関しては、インスリン受容体異常症、毛細血管拡張性運動失調症、活性化 PI3K-delta症候群に加え、Baller-Gerold症候群、Werner症候群、LIG4症候群の患者由来細胞を樹立し、並行解析を行う予定である。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
発癌性や免疫調節異常を呈するDNA損傷修復異常症の一つである、Bloom症候群において小児期より高度インスリン抵抗性呈し、若年発症糖尿病を来すことを明らかにした。
Bloom症候群において、インスリン抵抗性（→糖尿病発症）、成長因子であるIGF-1への不応性（→成長障害）が共存することから、その分子学的発症機序を明らかにすることで、発癌と糖尿病発症、成長障害の新たな相関性を探求する。
同時に種々の類縁疾患（インスリン受容体異常症、毛細血管拡張性運動失調症、活性化 PI3K-delta症候群、Werner症候群、LIG4症候群）の患者由来細胞を樹立し、並行解析を行うことで、上記の機序を補填していく。
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