遺伝性自己炎症疾患における病的意義不明遺伝子バリアントの評価法の確立

• 研究課題/領域番号: 21K07770
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 大西 秀典 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 教授 (60381620)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 自己炎症性疾患 / 遺伝子変異 / 原発性免疫不全症 / 遺伝子解析 / 病的意義不明バリアント

研究開始時の研究の概要

近年、遺伝性自己炎症疾患を含む原発性免疫不全症(PID)について、次々に新たな責任遺伝子が明らかとなっている。多くの症例で遺伝子解析が行われるようになったが、解析事例の中には病原性不明のバリアント(VUS) が同定され、遺伝子解析だけでは問題解決に至らない症例が多数発生しており問題視されている。 本研究では自験例や、国内で発生し自己炎症疾患が疑われた症例の情報を日本免疫不全・自己炎症学会と連携し集積し、遺伝子解析の結果同定されたVUSについて評価するin vitro実験系を構造生物学的な技術を駆使して構築を試みる。これにより患者の確定診断、適切な治療につなげ医療に貢献することを目的とする。

研究成果の概要

本研究の目的は最近発見された遺伝性自己炎症性疾患の責任遺伝子のうち、IL36RN、TNFAIP3、PSMB9、SAMD9L、IKBKG遺伝子について、病的意義不明バリアントの評価実験系を構築することである。本研究により患者由来生体試料を用いることなくHEK293系統の培養細胞を利用して患者で検出された遺伝子変異を評価するためのin vitro実験系が構築された。また一方で、IL-36リガンド受容体複合体構造解析については、機能的にはIL-36αによる活性をIL-36Raタンパクが阻害できることは確認できているが、リガンドとの結合能を保持したIL-36受容体タンパクの作成が課題として残った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、IL36RN, TNFAIP3, IKBKG, PSMB9, SAMD9Lそれぞれの遺伝子のバリアントの病的意義の判定を行う、in vitro実験系が構築できた。今後、別途実施中あるいは実施予定の全国症例実態調査や新規に発生した疑い症例で見出された病的意義不明遺伝子バリアントについて、本法を用いることで患者由来生体試料を用いることなく病的意義の判定が可能となった。適切な確定診断を行うことで、効果的な治療を行うことにつながると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Pharmacokinetics, safety, and efficacy of 20% subcutaneous immunoglobulin (Ig20Gly) administered weekly or every 2 weeks in Japanese patients with primary immunodeficiency diseases: a phase 3, open-label study (2024)
  • 著者名/発表者名: Kanegane Hirokazu、Endo Akifumi、Okada Satoshi、Ohnishi Hidenori、Ishimura Masataka、Nishikomori Ryuta、Imai Kohsuke、Nonoyama Shigeaki、Muramatsu Hideki、Wada Taizo、Kuga Atsushi、Sakamoto Ko、Russo-Schwarzbaum Sharon、Chu Liang-Hui、McCoy Barbara、Li Zhaoyang、Yel Leman
  • 雑誌名: Immunotherapy Advances 巻: 4 号: 1
  • DOI: 10.1093/immadv/ltae001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical Characteristics of Cryopyrin-Associated Periodic Syndrome and Long-Term Real-World Efficacy and Tolerability of Canakinumab in Japan: Results of a Nationwide Survey. (2024)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Izawa K, Masui S, Yamazaki A, Yamasaki Y, Shigemura T, Furuta J, Sato S, Tanaka H, Izumikawa M, Yamamura M, Hasegawa T, Kaneko H, Nakagishi Y, Nakano N, Kashiwado M, Mori M, Kawahata K, Hayama K, etc; Japan CAPS Working Group.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: - 号: 6 ページ: 949-962
  • DOI: 10.1002/art.42808
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of A20 haploinsufficiency complicated by autoimmune hepatitis (2024)
  • 著者名/発表者名: Iwasa Taisei、Miwa Takao、Unome Shinji、Hanai Tatsunori、Imai Kenji、Takai Koji、Miwa Yuki、Hori Tomohiro、Ohnishi Hidenori、Matsumoto Munekazu、Niwa Ayumi、Miyazaki Tatsuhiko、Shimizu Masahito
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: － 号: 6 ページ: 606-611
  • DOI: 10.1111/hepr.14003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficient detection of somatic UBA1 variants and clinical scoring system predicting patients with variants in VEXAS syndrome (2023)
  • 著者名/発表者名: Maeda Ayaka、Tsuchida Naomi、Uchiyama Yuri、Horita Nobuyuki、Kobayashi Satoshi、Kishimoto Mitsumasa et al.
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: 63 号: 8 ページ: 2056
  • DOI: 10.1093/rheumatology/kead425
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A complementary approach for genetic diagnosis of inborn errors of immunity using proteogenomic analysis (2023)
  • 著者名/発表者名: Sakura F, Noma K, Asano T, Tanita K, Toyofuku E, Kato K, Tsumura M, Nihira H, Izawa K, Mitsui-Sekinaka K, Konno R, Kawashima Y, Mizoguchi Y, Karakawa S, Hayakawa S, Kawaguchi H, Imai K, Nonoyama S, Yasumi T, Ohnishi H, Kanegane H, Ohara O, Okada S
  • 雑誌名: PNAS Nexus 巻: 2 号: 4 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1093/pnasnexus/pgad104
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of a system adapted for the diagnosis and evaluation of peroxisomal disorders by measuring bile acid intermediates (2023)
  • 著者名/発表者名: Kawai Hiroki、Takashima Shigeo、Ohba Akiko、Toyoshi Kayoko、Kubota Kazuo、Ohnishi Hidenori、Shimozawa Nobuyuki
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 45 号: 1 ページ: 58-69
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2022.10.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of VEXAS syndrome (vacuoles, E1 enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic) with decreased oxidative stress levels after oral prednisone and tocilizumab treatment (2022)
  • 著者名/発表者名: Tozaki Nagie、Tawada Chisato、Niwa Hirofumi、Mizutani Yoko、Shu En、Kawase Aki、Miwa Yuki、Ohnishi Hidenori、Sasai Hideo、Miyako Keisuke、Hosokawa Junichi、Kato Ayaka、Kobayashi Kazuhiro、Miyazaki Tatsuhiko、Shirakami Yohei、Shimizu Masahito、Iwata Hiroaki
  • 雑誌名: Frontiers in Medicine 巻: 9 ページ: 1046820-1046820
  • DOI: 10.3389/fmed.2022.1046820
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical and Genetic Characterization of Patients with Artemis Deficiency in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Inoue Kento、Miyamoto Satoshi、Tomomasa Dan、Adachi Eriko、Azumi Shohei、Horikoshi Yasuo、Ishihara Takashi、Osone Shinya、Kawahara Yuta、Kudo Ko、Kato Zenichiro、Ohnishi Hidenori、Kashimada Kenichi、Imai Kohsuke、Ohara Osamu、van Zelm Menno C.、Cowan Morton J.、Morio Tomohiro、Kanegane Hirokazu
  • 雑誌名: Journal of Clinical Immunology 巻: 43 号: 3 ページ: 585-594
  • DOI: 10.1007/s10875-022-01405-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel STAT1 Variants in Japanese Patients with Isolated Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Diseases (2022)
  • 著者名/発表者名: Ono R, Tsumura M, Shima S, Matsuda Y, Gotoh K, Miyata Y, Yoto Y, Tomomasa D, Utsumi T, Ohnishi H, Kato Z, Ishiwada N, Ishikawa A, Wada T, Uhara H, Nishikomori R, Hasegawa D, Okada S, Kanegane H.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Immunology 巻: 43 号: 2 ページ: 466-478
  • DOI: 10.1007/s10875-022-01396-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Assessment of type I interferon signatures in undifferentiated inflammatory diseases: A Japanese multicenter experience. (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Honda Y, Izawa K, Kanazawa N, Saito MK, Takita J, Nishikomori R, Yasumi T, et al.
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 13 ページ: 905960-905960
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.905960
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive targeted next-generation sequencing in patients with slow-flow vascular malformations (2022)
  • 著者名/発表者名: Nozawa Akifumi、Fujino Akihiro、Yuzuriha Shunsuke、Suenobu Souichi、Kato Aiko、Shimizu Fumiaki、Aramaki-Hattori Noriko、Kuniyeda Kanako、Sakaguchi Kazuya、Ohnishi Hidenori、Aoki Yoko、Ozeki Michio
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 67 号: 12 ページ: 721-728
  • DOI: 10.1038/s10038-022-01081-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum Fibrinogen Level and Cytokine Production as Prognostic Biomarkers for Idiopathic Sudden Sensorineural Hearing Loss (2022)
  • 著者名/発表者名: Okuda Hiroshi、Aoki Mitsuhiro、Ohashi Toshimitsu、Ogawa Bakushi、Shibata Hirofumi、Ueda Natsuko、Hayashi Hisamitsu、Nishihori Takezumi、Kuze Bunya、Ohnishi Hidenori、Ogawa Takenori
  • 雑誌名: Otology & Neurotology 巻: 43 号: 7 ページ: 712-719
  • DOI: 10.1097/mao.0000000000003552
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neutralizing Type I Interferon Autoantibodies in Japanese Patients with Severe COVID-19 (2022)
  • 著者名/発表者名: Eto S, Nukui Y, Tsumura M, Nakagama Y, Kashimada K, Mizoguchi Y, Utsumi T, Taniguchi M, Sakura F, Noma K, Yoshida Y, Ohshimo S, Nagashima S, Okamoto K, Endo A, Imai K, Kanegane H, Ohnishi H, Hirata S, Sugiyama E, Shime N, Ito M, Ohge H, Kido Y, Bastard P, Casanova JL, Ohara O, Tanaka J, Morio T, Okada S
  • 雑誌名: Journal of Clinical Immunology 巻: 42 号: 7 ページ: 1360-1370
  • DOI: 10.1007/s10875-022-01308-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An adult case of suspected A20 haploinsufficiency mimicking polyarteritis nodosa (2022)
  • 著者名/発表者名: Niwano Tomoko、Hosoya Tadashi、Kadowaki Saori、Toyofuku Etsushi、Naruto Takuya、Shimizu Masaki、Ohnishi Hidenori、Koike Ryuji、Morio Tomohiro、Imai Kohsuke、Yoshida Masayuki、Yasuda Shinsuke
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: 61 号: 11 ページ: e337-e340
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keac308
  • 査読あり
• [雑誌論文] Monogenic causes of pigmentary mosaicism (2022)
  • 著者名/発表者名: Saida Ken、Chong Pin Fee、Yamaguchi Asuka、...Mitsuhiro Kato, et al.
  • 雑誌名: Human Genetics 巻: 141 号: 11 ページ: 1771-1784
  • DOI: 10.1007/s00439-022-02437-w
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Dysregulation of the Intestinal Microbiome in Patients With Haploinsufficiency of A20 (2022)
  • 著者名/発表者名: Toyofuku Etsushi、Takeshita Kozue、Ohnishi Hidenori、Kiridoshi Yuko、Masuoka Hiroaki、Kadowaki Tomonori、Nishikomori Ryuta、Nishimura Kenichi、Kobayashi Chie、Ebato Takasuke、Shigemura Tomonari、Inoue Yuzaburo、Suda Wataru、Hattori Masahira、Morio Tomohiro、Honda Kenya、Kanegane Hirokazu
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular and Infection Microbiology 巻: 11 ページ: 787667-787667
  • DOI: 10.3389/fcimb.2021.787667
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Case Report: Analysis of Preserved Umbilical Cord Clarified X-Linked Anhidrotic Ectodermal Dysplasia With Immunodeficiency in Deceased, Undiagnosed Uncles (2021)
  • 著者名/発表者名: Inaba Satoshi、Aizawa Yuta、Miwa Yuki、Imai Chihaya、Ohnishi Hidenori、Kanegane Hirokazu、Saitoh Akihiko
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 12 ページ: 786164-786164
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.786164
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A20 Haploinsufficiency in East Asia (2021)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki Tomonori、Kadowaki Saori、Ohnishi Hidenori
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 12 ページ: 780689-780689
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.780689
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Heterozygous missense variant of the proteasome subunit β-type 9 causes neonatal-onset autoinflammation and immunodeficiency (2021)
  • 著者名/発表者名: Kanazawa N, Hemmi H, Kinjo N, Ohnishi H, Hamazaki J, M.H, K.A, M.T, H.S, K.N, K.S, H.Y, I.K, N.R, T.M, Y.Y, T.S, O.T, O.T, K.T, S.I, F.Y, W.N, I.Y, K.K, O.S, T.T, N.K, M.S, Y.K, Kaisho T
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1038/s41467-021-27085-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An infant with X-linked anhidrotic ectodermal dysplasia with immunodeficiency presenting with Pneumocystis pneumonia: A case report. (2021)
  • 著者名/発表者名: Toyohara M, Kajiho Y, Toyofuku E, Takahashi C, Owada K, Kanda S, Harita Y, Ohnishi H, Wada T, Imai K, Kanegane H, Morio T, Oka A
  • 雑誌名: Clin Case Rep 巻: 9 号: 11
  • DOI: 10.1002/ccr3.5093
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hematopoietic Cell Transplantation Ameliorates Autoinflammation in A20 Haploinsufficiency (2021)
  • 著者名/発表者名: Shiraki, M. Williams, E. Yokoyama, N. Shinoda, K. Nademi, Z. Matsumoto, K. Nihira, H. Honda, Y. Izawa, K. Nishikomori, R. Slatter, M. A. Cant, A. J. Gennery, A. R. Ohnishi, H. Kanegane, H.
  • 雑誌名: J Clin Immunol 巻: 41 号: 8 ページ: 1954-1956
  • DOI: 10.1007/s10875-021-01124-1
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Successful treatment of a novel type I interferonopathy due to a de novo PSMB9 gene mutation with a Janus kinase inhibitor (2021)
  • 著者名/発表者名: Kataoka S, Kawashima N, Okuno Y, Muramatsu H, Miwata S, Narita K, Hamada M, Murakami N, Taniguchi R, Ichikawa D, Kitazawa H, Suzuki K, Nishikawa E, Narita A, Nishio N, Yamamoto H, Fukasawa Y, Kato T, Yamamoto H, Natsume J, Kojima S, Nishio I, Taketani T, Ohnishi H, Tahakashi Y.
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: - 号: 2 ページ: 639-644
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2021.03.010
  • NAID: 120007192018
  • 査読あり
• [学会発表] 自己炎症性疾患up to date 2023 (2023)
  • 著者名/発表者名: 大西秀典
  • 学会等名: 日本リウマチ学会総会・学術集会 (第67回)
• [学会発表] 免疫異常疾患における小児科と歯科・口腔外科のクロストーク (2023)
  • 著者名/発表者名: 大西秀典
  • 学会等名: 日本小児歯科学会 中部地方会大会(第42回)
• [学会発表] 希少遺伝子変異と免疫疾患 自己炎症性疾患 炎症性腸疾患(IBD)を呈する疾患を中心として (2023)
  • 著者名/発表者名: 大西秀典
  • 学会等名: 日本臨床免疫学会総会(第51回)
• [学会発表] A20ハプロ不全症の全国疫学調査 (2023)
  • 著者名/発表者名: 大西秀典, 白木真由香, 三輪友紀, 門脇紗織, 門脇朋範
  • 学会等名: 日本小児リウマチ学会学術集会(第32回)
• [学会発表] 原発性免疫不全症の新生児マススクリーニングの現状について (2023)
  • 著者名/発表者名: 大西秀典
  • 学会等名: 日本小児感染症学会総会・学術集会(第55回)
• [学会発表] 自己炎症性症候群の現状の把握、未来に向けてのメッセージ 自己炎症性症候群の新規疾患. (2022)
  • 著者名/発表者名: 大西 秀典
  • 学会等名: 日本小児リウマチ学会総会・学術集会(第31回)
• [学会発表] 自己炎症性疾患 PFAPAその鑑別疾患（HA20、高IgD症候群など）. (2022)
  • 著者名/発表者名: 大西 秀典
  • 学会等名: 日本小児感染症学会学術集会(第54回)
• [学会発表] 免疫不全症を伴う遺伝性自己炎症性疾患 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大西秀典
  • 学会等名: 日本免疫不全・自己炎症学会総会(第5回)
• [学会発表] 先天性免疫異常症におけるJAK阻害剤の適応と最近の話題 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大西秀典
  • 学会等名: 日本小児リウマチ学会総会・学術集会(第30回)
• [学会発表] Monogenic VasculitisとしてのA20ハプロ不全症 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大西秀典
  • 学会等名: 日本小児リウマチ学会総会・学術集会(第30回)