| 研究課題/領域番号 |
21K07773
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 島根大学 |
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研究代表者 |
福田 誠司 島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 教授 (30273147)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
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| キーワード | 急性骨髄性白血病 / 薬剤耐性機構 / 薬剤耐性 / 多様性 / FLT3阻害剤 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
FLT3/ITD+AMLは、小児成人共に治療困難である。近年開発された二種類のFLT3阻害剤（ギルテリチニブとキザルチニブ）のいずれでも根治は困難であった。FLT3阻害剤耐性の一因は、異なる遺伝子変異を持つ遺伝的に多様なクローンが出現することであるが、申請者は、遺伝的に均一であるFLT3/ITD+AML細胞株においても機能的に異なる多様な細胞が含まれ、FLT3阻害剤耐性へ進化するのはある特徴を持つ一部の集団であることを見出した。本研究では、多様なFLT3/ITD+AML細胞の中に潜在する「FLT3阻害剤耐性に進化するクローン」の同定と解析を通して、FLT3阻害剤耐性に対する戦略を考える。
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| 研究実績の概要 |
FLT3/ITD遺伝子変異陽性急性骨髄性白血病は予後が悪く、FLT3/ITD阻害薬に対しても耐性を獲得し、治療抵抗性となる。本研究では治療抵抗性の分子機構解析を目的として、将来FLT3/ITD阻害薬抵抗性になる細胞を前方視的に同定しようという試みである。
これまでに、ケモカイン受容体であるCXCR4の発現レベルに応じて、FLT3/ITD陽性ヒト急性骨髄性白血病MOLM13細胞をFACSでsortingし分離した。過去の報告ではCXCR4発現が高いことが薬剤抵抗性と相関すると報告されていたが、研究者はCXCR4発現が低い細胞がFLT3/ITD阻害薬に対する抵抗性が高いことを見出した。また、FLT3/ITD阻害薬に抵抗性を獲得した細胞はCXCR4発現が低くなっていた。したがって、CXCR4発現が低いFLT3/ITD陽性細胞集団の中に、FLT3/ITD阻害薬に抵抗となる細胞が含まれると予想している。また、CXCR4の発現は転写因子Runx1により制御されるが、双方の発現レベルは逆相関を示すことも見出した。そして、Runx1がFLT3/ITD阻害薬の抵抗性に関与すること、FLT3/ITD阻害薬に抵抗性を獲得した細胞ではRunx1の発現が上昇していることも報告した(Hirade et al. 2016)。したがって、現時点では、CXCR4 低発現、Runx1高発現のFLT3/ITD陽性細胞が抵抗性を獲得する細胞集団の候補である。今後はこれら細胞群を標的として、その中から更に最も抵抗性を示す細胞を同定する。これらの細胞をシングルセルに分離し、それらの中で最もFLT3/ITD阻害薬抵抗性が最も高い細胞と低い細胞を同定する計画である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
シングル細胞に分離する過程が予想以上に困難であり、生細胞が得られていないため。
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| 今後の研究の推進方策 |
シングル細胞に分離する方法をFACS sortingから限界希釈法に変更して単離する。
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