NF-κB経路の異常による自己免疫疾患の病態解明

• 研究課題/領域番号: 21K07791
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛 (2022-2023); 東北大学 (2021)
• 研究代表者: 森谷 邦彦 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 小児科学, 講師 (40646999)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 先天性免疫調節異常症 / NF-κB経路 / 自己炎症性疾患 / Ⅰ型インターフェロン / RelA / 優性阻害効果 / Type I IFN / 小児全身性エリテマトーデス / ドミナントネガティブ効果

研究開始時の研究の概要

RelAハプロ不全を有する反復性口腔粘膜障害を呈する1家系の報告があるが、ヒトにおけるRelAの役割は不明な点が多い。10歳未満で発症したSLE患者と家族について全エクソームシークエンス解析を行った結果、5人の患者においてRelAのヘテロ変異を見いだした。NF-κBレポーターアッセイの結果によりこの変異はハプロ不全ではなくドミナントネガティブに働くことを証明した。また全患者においてType I IFNの亢進を確認した。ドミナントネガティブ変異によるRelA異常症とType I IFNの関連を明らかにするとともに疾患概念を確立し、「ヒトにおけるRelAの役割の解明」を目指す。

研究成果の概要

周期性発熱、JIA、IBDなどを呈した常染色体顕性RELA異常症を5家系解析した。患者RelA変異タンパク質は、正常なRelAタンパク質に結合し、その機能を阻害することから、優性阻害効果を持つことが判明した。シングルセルRNA解析では、骨髄系樹状細胞と形質細胞様樹状細胞において、TLR7の遺伝子発現が上昇していた。一方、リンパ球や骨髄球細胞では、IRF7やMyD88の遺伝子発現の上昇が認められた。すなわち、優性阻害効果を持つRelA変異タンパク質により、TLR7やIRF7遺伝子の発現を強く誘導されることでI型インターフェロンの亢進をきたし、自己炎症性疾患の発症につながっていると考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

NF-κB経路とインターフェロン経路の関連は最近注目されているが、マウスモデルでの解析が主だった。今回、世界ではじめて、NF-κB経路のcanonical経路に関わり、中核として働くRELA分子の異常が、TLR7やIRF7遺伝子の発現に影響し、I型インターフェロンと関連することを証明した。JAK阻害剤など治療への応用につながるのみならず、他のNF-κB経路に関わる因子とインターフェロン経路の関連が今後注目される。また治療応用としてJAK阻害剤が有用である可能性があるため、効果的な標的治療につながる可能性が高いと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] A partial form of inherited human USP18 deficiency underlies infection and inflammation (2022)
  • 著者名/発表者名: Martin-Fernandez Marta、Buta Sofija、Le Voyer Tom、Li Zhi、Dynesen Lasse Toftdal、Vuillier Fran?oise、Franklin Lina、Ailal Fatima、Muglia、 Benhsaien Ibtihal、Moriya Kunihiko、Bousfiha Aziz、Casanova Jean-Laurent、Bustamante Jacinta、Bogunovic Dusan
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 219 号: 4
  • DOI: 10.1084/jem.20211273
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Case report: Cerebellar swelling and hydrocephalus in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Taro、Moriya Kunihiko、Oikawa Keisuke、Miura Shoko、Asakura Yoshiko、Tanifuji Sachiko、Kusano Shuji、Endo Mikiya、Akasaka Manami
  • 雑誌名: Frontiers in Pediatrics 巻: 10 ページ: 1051623-1051623
  • DOI: 10.3389/fped.2022.1051623
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel<i>POLE</i>mutations identified in patients with IMAGE-I syndrome cause aberrant subcellular localisation and protein degradation in the nucleus (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakano Tomohiro、Sasahara Yoji、Kikuchi Atsuo、Moriya Kunihiko、Niizuma Hidetaka、Niihori Tetsuya、Shirota Matsuyuki、Funayama Ryo、Nakayama Keiko、Aoki Yoko、Kure Shigeo
  • 雑誌名: Journal of Medical Genetics 巻: 59 号: 11 ページ: 1116-1122
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2021-108300
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced-intensity conditioning is effective for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in infants with MECOM-associated syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Irie Masahiro、Katayama Saori、Moriya Kunihiko、Niizuma Hidetaka、Suzuki Nobu、Saito-Nanjo Yuka、Onuma MasaeiIkeda Junji、Kato Motohiro、Takita Junko、Maeda Miho、Aoki Yoko、Imaizumi Masue、Sasahara Yoji
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 117 号: 4 ページ: 598-606
  • DOI: 10.1007/s12185-022-03505-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stage M Infantile Neuroblastoma With Involvement of Falx Cerebri: Case Report and Literature Review (2022)
  • 著者名/発表者名: Sai Miyu、Moriya Kunihiko、Kaino Akira、Suzuki Tasuku、Katayama Saori、Aoki Hidekazu、Sasahara Yoji
  • 雑誌名: Journal of Pediatric Hematology/Oncology 巻: 45 号: 4 ページ: 220-222
  • DOI: 10.1097/mph.0000000000002548
  • 査読あり
• [雑誌論文] The incidence of symptomatic osteonecrosis is similar between Japanese children and children in Western countries with acute lymphoblastic leukaemia treated with a Berlin‐Frankfurt‐M?nster (BFM)95‐based protocol (2021)
  • 著者名/発表者名: Moriya Kunihiko、Suenobu Souichi、et al、Japan Association of Childhood Leukemia Study Group (JACLS)
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 196 号: 5 ページ: 1257-1261
  • DOI: 10.1111/bjh.17988
  • 査読あり
• [雑誌論文] Infantile-Onset Fulminant Type 1 Diabetes Mellitus Caused by Novel Compound Heterozygous LRBA Variants (2021)
  • 著者名/発表者名: Totsune E, Nakano T, Moriya K, Sato D, Suzuki D, Miura A, Katayama S, Niizuma H, Kanno J, van Zelm MC, Imai K, Kanegane H, Sasahara Y, Kure S.
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 12:677572 ページ: 677572-677578
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.677572
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Refractory T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma in a patient with ataxia-telangiectasia caused by novel compound heterozygous variants in ATM (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato D, Moriya K, Nakano T, Miyagawa C, Katayama S, Niizuma H, Sasahara Y, Kure S.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 196(5) 号: 6 ページ: 1257-1261
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03203-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inherited human c-Rel deficiency disrupts myeloid and lymphoid immunity to multiple infectious agents (2021)
  • 著者名/発表者名: Levy R, Langlais D, Rapaport F, Moriya K, Markle J, Lim AI, Ogishi M, Yang R, Pelham S, Emam M, Migaud M, Deswarte C, Habib T, Saraiva LR, Moussa EA, Guennoun A, Boisson B, Belkaya S, Martinez-Barricarte R, Rosain J, Casanova JL, Puel A.
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 131(17) 号: 17 ページ: 677572-677590
  • DOI: 10.1172/jci150143
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impaired respiratory burst contributes to infections in PKCδ-deficient patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Neehus AL, Moriya K, Ikinciogullari A, Casanova JL, Puel A, Bustamante J.
  • 雑誌名: J Exp Med. 巻: 218(9):e20210501. 号: 9 ページ: 677572-677590
  • DOI: 10.1084/jem.20210501
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] IRAK4 Deficiency Presenting with Anti-NMDAR Encephalitis and HHV6 Reactivation (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Shiho、Kobayashi Yoshiyuki、Ohnishi Hidenori、Moriya Kunihiko、Tsumura Miyuki、Sakata Sonoko、Mizoguchi Yoko、Takada Hidetoshi、Kato Zenichiro、Sancho-Shimizu Vanessa、Picard Capucine、Irani Sarosh R.、Ohara Osamu、Casanova Jean-Laurent、Puel Anne、Ishikawa Nobutsune、Okada Satoshi、Kobayashi Masao
  • 雑誌名: Journal of Clinical Immunology 巻: 41 号: 1 ページ: 125-135
  • DOI: 10.1007/s10875-020-00885-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] NF-κB経路の異常による免疫調節障害 (2022)
  • 著者名/発表者名: 森谷 邦彦
  • 学会等名: 第11回中四国免疫不全症研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Dominant negative RelA mutation causes autoinflammatory and autoimmune disorders (2022)
  • 著者名/発表者名: 森谷邦彦, 中野智太,本田吉孝, 園田素史, 津村弥来, 石村匡崇, 内田崇, 角田文彦, 虻川大樹, 井澤 和司, 八角高裕, 岡田賢, 笹原洋二, 呉繁夫
  • 学会等名: 第5回日本免疫不全・自己炎症学会総会・学術集会
• [学会発表] Dominant negative RelA mutation causes autoinflammatory and autoimmune disorders (2021)
  • 著者名/発表者名: 森谷邦彦, 中野智太,本田吉孝, 園田素史, 津村弥来, 石村匡崇, 内田崇, 角田文彦, 虻川大樹, 井澤 和司, 八角高裕, 岡田賢, 笹原洋二, 呉繁夫
  • 学会等名: 第124回日本小児科学会学術集会
• [学会発表] Dominant negative RelA mutation causes autoinflammatory and autoimmune disorders (2021)
  • 著者名/発表者名: 森谷邦彦, 中野智太,本田吉孝, 園田素史, 津村弥来, 石村匡崇, 内田崇, 角田文彦, 虻川大樹, 井澤 和司, 八角高裕, 岡田賢, 笹原洋二, 呉繁夫
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第66回大会