研究課題
基盤研究(C)
RelAハプロ不全を有する反復性口腔粘膜障害を呈する1家系の報告があるが、ヒトにおけるRelAの役割は不明な点が多い。10歳未満で発症したSLE患者と家族について全エクソームシークエンス解析を行った結果、5人の患者においてRelAのヘテロ変異を見いだした。NF-κBレポーターアッセイの結果によりこの変異はハプロ不全ではなくドミナントネガティブに働くことを証明した。また全患者においてType I IFNの亢進を確認した。ドミナントネガティブ変異によるRelA異常症とType I IFNの関連を明らかにするとともに疾患概念を確立し、「ヒトにおけるRelAの役割の解明」を目指す。
昨年のSLE症例に加えて、周期性発熱や炎症性腸疾患、自己免疫性疾患などを合併したRelA異常症の5家系6症例を新たに同定した。また、このRELA遺伝子変異が優性阻害効果を示すこと、さらには、6人の患者の全血から抽出したRNAを用いてqPCRを施行し、IFN signatureの検討を施行したところすべての患者においてType1 IFNの亢進が認められた。本年度は、この現象を詳細に解析するために、患者白血球を用いてシングルセルRNAシークエンス解析を行った。その結果、患者の骨髄系樹状細胞(mDC)と形質細胞様樹状細胞(pDC)において、TLR7の遺伝子発現が上昇していることが判明した。一方で、リンパ球や骨髄球細胞では、IRF7やMyD88の遺伝子発現の上昇が認めらた。IRF7はI型インターフェロン産生に必要な分子で、NFκB経路により制御されることが知られている。そのため優性阻害効果を持つRelA変異タンパク質が、TLR7やIRF7遺伝子の発現を強く誘導することでI型インターフェロンの亢進をきたすと考えられた。これらの結果をもとに、論文はすでに投稿しており、レビュアーのコメントを待っている状態である。これまでの研究成果は、学会発表(日本自己炎症・免疫不全症学会2022)を行い、患者検体のリクルートを継続している。最近新たに2家系2症例の紹介を受けており、そちらも同様に解析を継続していく。
2: おおむね順調に進展している
シングルセルRNA解析により、新たなメカニズムの解明をすることができた。さらには、学会で昨年発表したこともあり、新規症例の紹介があった。
新規症例の紹介があり、解析を継続する。また、論文はすでに投稿しており、レビュアーのコメントを待っている状態である。患者iPS細胞由来の樹状細胞を用いた解析が必要と考えており、1人の患者由来のiPS細胞はすでに樹立しているため、サイトカイン測定を含めた解析を行う。
すべて 2022 2021 2020
すべて 雑誌論文 (11件) (うち国際共著 5件、 査読あり 11件、 オープンアクセス 8件) 学会発表 (4件) (うち招待講演 1件)
Journal of Experimental Medicine
巻: 219 号: 4
10.1084/jem.20211273
Frontiers in Pediatrics
巻: 10 ページ: 1051623-1051623
10.3389/fped.2022.1051623
Journal of Medical Genetics
巻: 59 号: 11 ページ: 1116-1122
10.1136/jmedgenet-2021-108300
International Journal of Hematology
巻: 117 号: 4 ページ: 598-606
10.1007/s12185-022-03505-7
Journal of Pediatric Hematology/Oncology
巻: 45 号: 4 ページ: 220-222
10.1097/mph.0000000000002548
British Journal of Haematology
巻: 196 号: 5 ページ: 1257-1261
10.1111/bjh.17988
Front Immunol
巻: 12:677572 ページ: 677572-677578
10.3389/fimmu.2021.677572
Int J Hematol.
巻: 196(5) 号: 6 ページ: 1257-1261
10.1007/s12185-021-03203-w
J Clin Invest
巻: 131(17) 号: 17 ページ: 677572-677590
10.1172/jci150143
J Exp Med.
巻: 218(9):e20210501. 号: 9 ページ: 677572-677590
10.1084/jem.20210501
Journal of Clinical Immunology
巻: 41 号: 1 ページ: 125-135
10.1007/s10875-020-00885-5