網羅的解析による、インスリン様成長因子-1不応症の成長障害の分子基盤解明

• 研究課題/領域番号: 21K07797
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 鳥取大学
• 研究代表者: 難波 範行 鳥取大学, 医学部, 教授 (10379076)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: インスリン様成長因子-1 / 成長軟骨帯 / 軟骨細胞 / ヒトiPS細胞 / インスリン様成長因子-1(IGF-1)不応症 / 患者由来iPS細胞 / RNA-Seq 解析

研究開始時の研究の概要

成長障害の大半はいまだに原因が不明である。成長は、成長軟骨帯の伸長によって起こり、成長促進因子としてインスリン様成長因子-1(IGF-1)が最も有名である。ところが、IGF-1が成長軟骨で、どのような分子基盤を介して伸長作用を発揮するのか、いまだに不明である。そこで、IGF-1受容体（IGF1R）異常症患者由来のiPS細胞より誘導した軟骨細胞を用いて、軟骨におけるIGF-1の作用機序および成長障害の分子基盤を明らかにすることで、新規治療の開発に結び付けたい。

研究実績の概要

小児内分泌診療において最も重要なテーマの一つは成長障害である。成長は成長軟骨帯の伸長によって起こり、成長促進因子として最も古くから研究され、臨床応用もされているのは、成長ホルモン(GH)/インスリン様成長因子-1(IGF-1)である。ところが、GH/IGF-1がどのような分子基盤を介して成長軟骨帯の伸長を促進するのか未だに不明である。本研究では、ヒトiPS細胞を軟骨に分化誘導し、IGF-1受容体の下流の分子を網羅的に解析することで、IGF-1によるヒト成長軟骨伸長作用の分子基盤の解明を目指す。
令和3年度からヒトiPS細胞からヒト軟骨細胞を分化誘導する培養系の最適化を目指して試行錯誤を繰り返した結果、当研究室において最も安定してiPS細胞から軟骨細胞に分化誘導するには、Pretemerら(Stem Cell Rep 2021)らの方法が最適であると判断した。軟骨細胞は分化誘導後も静止軟骨細胞、増殖軟骨細胞、肥大軟骨細胞と分化し続けるため、現在はそれぞれの分化段階におけるIGF-1シグナルを解析している。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

コロナ禍のため臨床業務が増加し、令和3年度、4年度は実験・研究時間の確保が困難であったが、令和5年度になり、新型コロナウイルス感染症が5類感染症に移行したため、コロナ対応に要するエフォートは減少し、臨床業務はコロナ以前に近い状況にもどった。実験・研究にまとまった時間を割くことができるようになり、令和3年度、4年度と比較して比較的スムーズに実験を重ねることができたが、まだ2年分の遅れは取りもどせてはいない。

今後の研究の推進方策

軟骨細胞は分化誘導後も静止軟骨細胞、増殖軟骨細胞、肥大軟骨細胞と分化し続けるため、現在は培養期間、細胞形態、軟骨分化マーカーの発現からそれぞれの分化段階において細胞の分化が最も均一な条件の探索、および各々の条件におけるIGF-1シグナルを解析を行っている。これらのデータを統合して静止軟骨細胞、増殖軟骨細胞、および可能であれば肥大軟骨細胞においてRNA-Seq解析を行い、IGF-1添加の有無によるmRNAの発現変化を解析する。

研究成果

• [雑誌論文] Switching to burosumab from conventional therapy in siblings with relatively well-controlled X-linked hypophosphatemia (2024)
  • 著者名/発表者名: Senoo Shintaro、Fujimoto Masanobu、Yamaguchi Yukiko、Osaki Mari、Hanaki Keiichi、Namba Noriyuki
  • 雑誌名: Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ 巻: 33 号: 1 ページ: 27-34
  • DOI: 10.1297/cpe.2023-0043
  • ISSN: 0918-5739, 1347-7358
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 特集 エキスパートが教える 小児の薬物治療 Ⅲ.疾患別 H.内分泌･代謝疾患 副甲状腺機能低下症 (2023)
  • 著者名/発表者名: 難波 範行
  • 雑誌名: 小児内科 巻: 55 号: 13 ページ: 738-743
  • DOI: 10.24479/pm.0000001329
  • ISSN: 0385-6305
  • 年月日: 2023-11-30
• [雑誌論文] Burosumab vs Phosphate/Active Vitamin D in Pediatric X-Linked Hypophosphatemia: A Subgroup Analysis by Dose Level (2023)
  • 著者名/発表者名: Imel Erik A、Glorieux Francis H、Whyte Michael P、Portale Anthony A、Munns Craig F、Nilsson Ola、Simmons Jill H、Padidela Raja、Namba Noriyuki、Cheong Hae Il、Pitukcheewanont Pisit、Sochett Etienne、Hogler Wolfgang、Ward Leanne M et al
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 巻: 108 号: 11 ページ: 2990-2998
  • DOI: 10.1210/clinem/dgad230
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Asia‐Pacific Consensus Recommendations on X‐Linked Hypophosphatemia: Diagnosis, Multidisciplinary Management, and Transition From Pediatric to Adult Care (2023)
  • 著者名/発表者名: Munns Craig F、Yoo Han‐Wook、Jalaludin Muhammad Yazid、Vasanwala Rashida、Chandran Manju、Rhee Yumie、BUT Wai Man、Kong Alice Pik‐Shan、Su Pen‐Hua、Numbenjapon Nawaporn、Namba Noriyuki、Imanishi Yasuo、Clifton‐Bligh Roderick J、Luo Xiaoping、Xia Weibo
  • 雑誌名: JBMR Plus 巻: 7 号: 6
  • DOI: 10.1002/jbm4.10744
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Self-Administration of Burosumab in Children and Adults with X-Linked Hypophosphataemia in Two Open-Label, Single-Arm Clinical Studies (2023)
  • 著者名/発表者名: Kubota Takuo、Namba Noriyuki、Tanaka Hiroyuki、Muroya Koji、Imanishi Yasuo、Takeuchi Yasuhiro、Kanematsu Masanori、Sun Wei、Seino Yoshiki、Ozono Keiichi
  • 雑誌名: Advances in Therapy 巻: 40 号: 4 ページ: 1530-1545
  • DOI: 10.1007/s12325-022-02412-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 成長板から成長障害を考える (2023)
  • 著者名/発表者名: 難波範行
  • 雑誌名: 香川県小児科医会会誌 巻: 44号 ページ: 23-28
• [雑誌論文] 遺伝性骨粗鬆症 (2023)
  • 著者名/発表者名: 難波範行
  • 雑誌名: 日本臨牀 巻: 81 ページ: 527-532
• [雑誌論文] Effect of Burosumab Compared With Conventional Therapy on Younger vs Older Children With X-linked Hypophosphatemia (2022)
  • 著者名/発表者名: Ward Leanne M、Glorieux Francis H、Whyte Michael P、Munns Craig F、Portale Anthony A、H?gler Wolfgang、Simmons Jill H、Gottesman Gary S、Padidela Raja、Namba Noriyuki、Cheong Hae Il、Nilsson Ola、Mao Meng、Chen Angel、Skrinar Alison、Roberts Mary Scott、Imel Erik A
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 巻: 107 号: 8 ページ: e3241-e3253
  • DOI: 10.1210/clinem/dgac296
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 骨成長 (2022)
  • 著者名/発表者名: 難波範行
  • 雑誌名: 小児内科 巻: 54 ページ: 572-577
• [雑誌論文] Various phenotypes of short stature with heterozygous <i>IGF-1 receptor</i> (<i>IGF1R</i>) mutations (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawashima-Sonoyama Yuki、Hotsubo Tomoyuki、Hamajima Takashi、Hamajima Naoki、Fujimoto Masanobu、Namba Noriyuki、Kanzaki Susumu
  • 雑誌名: Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ 巻: 31 号: 2 ページ: 59-67
  • DOI: 10.1297/cpe.2021-0064
  • NAID: 130008158237
  • ISSN: 0918-5739, 1347-7358
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Safety and Efficacy of Burosumab in Pediatric Patients With X-Linked Hypophosphatemia: A Phase 3/4 Open-Label Trial (2022)
  • 著者名/発表者名: Namba Noriyuki、Kubota Takuo、Muroya Koji、Tanaka Hiroyuki、Kanematsu Masanori、Kojima Masahiro、Orihara Shunichiro、Kanda Hironori、Seino Yoshiki、Ozono Keiichi
  • 雑誌名: Journal of the Endocrine Society 巻: 6 号: 5
  • DOI: 10.1210/jendso/bvac021
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genotype-phenotype analysis, and assessment of the importance of the zinc-binding site in PHEX in Japanese patients with X-linked hypophosphatemic rickets using 3D structure modeling (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishihara Y, Ohata Y, Takeyari S, Kitaoka T, Fujiwara M, Nakano Y, Yamamoto K, Yamada C, Yamamoto K, Michigami T, Mabe H, Yamaguchi T, Matsui K, Tamada I, Namba N, Yamamoto A, Etoh J, Kawaguchi A, Kosugi R, Ozono K, Kubota T
  • 雑誌名: Bone 巻: 153 ページ: 116135-116135
  • DOI: 10.1016/j.bone.2021.116135
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Secreted matrix metalloproteinase-14 is a predictor for antifibrotic effect of IC-2-engineered mesenchymal stem cell sheets on liver fibrosis in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukushima Kenji、Itaba Noriko、Kono Yohei、Okazaki Shizuma、Enokida Shinpei、Kuranobu Naomi、Murakami Jun、Enokida Makoto、Nagashima Hideki、Kanzaki Susumu、Namba Noriyuki、Shiota Goshi
  • 雑誌名: Regenerative Therapy 巻: 18 ページ: 292-301
  • DOI: 10.1016/j.reth.2021.08.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Overview on Novel Treatments in Skeletal Dysplasia (2024)
  • 著者名/発表者名: Noriyuki Namba
  • 学会等名: Hong Kong Children's Hospital commissioned training program 2023/24, Multidisciplinary Care in Skeletal Dysplasia
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Medical Management in Hypophosphatemic Rickets (2024)
  • 著者名/発表者名: Noriyuki Namba
  • 学会等名: Hong Kong Children's Hospital commissioned training program 2023/24, Multidisciplinary Care in Skeletal Dysplasia
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Medical Management in Osteogenesis Imperfecta (2024)
  • 著者名/発表者名: Noriyuki Namba
  • 学会等名: Hong Kong Children's Hospital commissioned training program 2023/24, Multidisciplinary Care in Skeletal Dysplasia
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 低ホスファターゼ症(HPP)のOverview ～最新知見と類似疾患との鑑別～ (2023)
  • 著者名/発表者名: 難波範行
  • 学会等名: 第41回日本骨代謝学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 偽性副甲状腺機能低下症とその類縁疾患および副甲状腺機能低下症の全国疫学調査 (2023)
  • 著者名/発表者名: 高谷里依子, 窪田拓生, 皆川真規, 井上大輔, 福本誠二, 難波範行, 大薗恵一, 中村好一
  • 学会等名: 第41回日本骨代謝学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 副甲状腺ホルモン分泌不全性副甲状腺機能低下症の遺伝学と鑑別診断 (2023)
  • 著者名/発表者名: 難波範行, 高谷里依子, 窪田拓生, 皆川真規, 井上大輔, 福本誠二, 大薗恵一
  • 学会等名: 第41回日本骨代謝学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 偽性副甲状腺機能低下症、および類縁疾患の病型と診断 (2023)
  • 著者名/発表者名: 福本誠二, 高谷里依子, 窪田拓生, 皆川真規, 井上大輔, 難波範行, 大薗恵一
  • 学会等名: 第41回日本骨代謝学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] ビタミンD作用不全 (2023)
  • 著者名/発表者名: 窪田拓生, 高谷里依子, 皆川真規, 井上大輔, 福本誠二, 難波範行, 大薗恵一
  • 学会等名: 第41回日本骨代謝学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 低 Ca 血症の鑑別診断 (2023)
  • 著者名/発表者名: 井上大輔, 高谷里依子, 窪田拓生, 皆川真規, 福本誠二, 難波範行, 大薗恵一
  • 学会等名: 第41回日本骨代謝学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 骨系統疾患の診断と治療Update (2023)
  • 著者名/発表者名: 難波範行
  • 学会等名: 第42回日本小児歯科学会中四国地方会
  • 招待講演
• [学会発表] SHOX異常症の診断と治療 (2023)
  • 著者名/発表者名: 難波範行
  • 学会等名: 第75回中国四国小児科学会
  • 招待講演
• [学会発表] Cleidocranial dysplasia: Case Series and Literature Review (2023)
  • 著者名/発表者名: Koichiro Kimura, Masanobu Fujimoto, Shintaro Senoo, Yukiko Yamaguchi, Noriyuki Namba
  • 学会等名: The 18th Congress of the Asian Society for Pediatric Research (ASPR)
  • 国際学会
• [学会発表] A case of McCune-Albright syndrome complicated by tuberous sclerosis refractory to treatment of fibrous bone dysplasia (2023)
  • 著者名/発表者名: Yukiko Yamaguchi, Shintaro Senoo, Masanobu Fujimoto, Noriyuki Namba
  • 学会等名: The 18th Congress of the Asian Society for Pediatric Research (ASPR)
  • 国際学会
• [学会発表] ビスフォスフォネート投与が骨密度の改善に有用であったBruck症候群の一例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 黒澤健悟, 山口由起子, 妹尾慎太郎, 藤本正伸, 坂本薫郁, 長谷川俊史, 花木啓一, 難波範行
  • 学会等名: 第96回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] ブロスマブを投与したXLH患者の背景と、ブロスマブ投与の短期的な有効性と安全性について：SUNFLOWER試験の中間解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 道上敏美, 難波範行, 伊東伸朗, 窪田拓生, 兼松将矩, 福本誠二, 大薗恵一
  • 学会等名: 第41回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] Effects of burosumab on two siblings with mild X-linked hypophosphatemia (2023)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto M, Senoo S, Kurosawa K, Yamaguchi Y, Hanaki K, Namba N
  • 学会等名: The 11th International Meeting of Pediatric Endocrinology (IMPE)
  • 国際学会
• [学会発表] Hypophosphatemic Rickets -Newer Treatment Strategies- (2022)
  • 著者名/発表者名: Noriyuki Namba
  • 学会等名: The 51st Annual Conference of Endocrine society of India, ESICON 2022
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 偽性副甲状腺機能低下症とその類縁疾患 (2022)
  • 著者名/発表者名: 難波範行
  • 学会等名: 第32回臨床内分泌代謝Update
  • 招待講演
• [学会発表] コツコツ学ぶ骨代謝 (2022)
  • 著者名/発表者名: 難波範行
  • 学会等名: 第55回日本小児内分泌学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 骨形成不全症の診療ガイドライン -パブリック・コメントに向けて- (2022)
  • 著者名/発表者名: 難波範行
  • 学会等名: 第55回日本小児内分泌学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 低リン血症性くる病・骨軟化症の診断と治療 ～小児科の立場から～ (2022)
  • 著者名/発表者名: 難波範行
  • 学会等名: 第95回日本内分泌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] RASopathyの新規治療 - RAS/MAPK阻害薬の可能性- (2022)
  • 著者名/発表者名: 難波範行
  • 学会等名: 第95回日本内分泌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 骨系統疾患のメカニズム -臨床への示唆- (2022)
  • 著者名/発表者名: 難波範行
  • 学会等名: 第125回日本小児科学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Pregnancy-associated plasma protein-A2 regulates insulin-like growth factor-1 bioavailability in umbilical cord blood of appropriate-for-gestational age neonates (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujii H, Fujimoto M, Senoo S, Hasegawa A, Miyahara F, Mino Y, Miura M, Hanaki K, Namba N
  • 学会等名: The 12th Asia Pacific Paediatric Endocrine Society (APPES) Biennial Scientific Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] SAFETY AND EFFICACY OF BUROSUMAB IN PEDIATRIC PATIENTS WITH X-LINKED HYPOPHOSPHATEMIA: A PHASE 3/4 OPEN-LABEL TRIAL (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Namba N, Kubota T, Muroya K, Kanematsu M, Kojima M, Orihara S, Kanda H, Seino Y, Ozono K
  • 学会等名: The 12th Asia Pacific Paediatric Endocrine Society (APPES) Biennial Scientific Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] The background of XLH patients with burosumab treatment and its short-term effectiveness and safety of: Interim analysis of the SUNFLOWER study (2022)
  • 著者名/発表者名: Michigami T, Kang HG, Namba N, Ito N, Kubota T, Shintani A, Kabata D, Kanematsu M, Nishida Y, Fukumoto S, Ozono K
  • 学会等名: The 12th Asia Pacific Paediatric Endocrine Society (APPES) Biennial Scientific Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Patient-reported outcomes from a randomized open-label phase 3 trial comparing burosumab versus conventional therapy in children with X-linked hypophosphatemia: results from the 24-week treatment extension period (2022)
  • 著者名/発表者名: Padidela R, Whyte MP, Glorieux FH, Munns CF, Ward LM, Nilsson O, Portale AA, Simmons JH, Namba N, Cheong HI, Pitukcheewanont P, Sochett E, Hogler W, Muroya K, Tanaka H, Gottesman GS, Biggin A, Perwad F, Williams A, Nixon A, Sun W, Chen A, Skrinar A, Imel EA
  • 学会等名: The 60th European Society for Paediatric Endocrinology (ESPE) Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Hereditary hypophosphataemia through childhood and adult: a continuous spectrum (2022)
  • 著者名/発表者名: Noriyuki Namba
  • 学会等名: Asian Federation of Osteoporosis Society (AFOS) 2022
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Update on disorders of bone and mineral metabolism (2021)
  • 著者名/発表者名: Noriyuki Namba
  • 学会等名: The 16th Congress of Asian Society for Pediatric Research (ASPR2021)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Recent advances in the management of skeletal dysplasias (2021)
  • 著者名/発表者名: Noriyuki Namba
  • 学会等名: The 48th Korean Society of Pediatric Endocrinology (KSPE) Annual Congress
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 成長ホルモン/インスリン様成長因子-1と骨代謝 -これからの展望- (2021)
  • 著者名/発表者名: 難波範行
  • 学会等名: 第39回日本骨代謝学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 遺伝性骨疾患の病態解析と治療応用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 難波範行
  • 学会等名: 第39回日本骨代謝学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] カルシウム・リン代謝 update (2021)
  • 著者名/発表者名: 難波範行
  • 学会等名: 第56回 日本小児腎臓病学会学術集会
  • 招待講演
• [図書] 小児内分泌学 改訂第3版 (2022)
  • 著者名/発表者名: 日本小児内分泌学会
  • 総ページ数: 688
  • 出版者: 診断と治療社
  • ISBN: 9784787824721