3次元顔貌情報による極めてまれな先天性形態異常症候群の診断補助の実現

• 研究課題/領域番号: 21K07800
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 三嶋 博之 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 助教 (10513319)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 顔貌解析 / ３次元モデリング / バイオインフォマティクス / ダウン症候群 / 単一遺伝子病 / 染色体起因疾患 / 希少疾患 / 難病 / 未診断疾患 / 顔貌 / ３次元 / 診断支援 / 機械学習 / Face2Gene / Cliniface

研究開始時の研究の概要

本研究の目的は、情報密度の高い３次元顔貌情報の導入による、学習症例数が限られた極めてまれな先天形態異常症候群における診断補助の実現である。そのために本研究は、（１）申請者が導入済みの３次元カメラを用いた日本人３次元顔貌データ収集と、（２）顔貌計測値の定義詳細まで含めた情報共有のための基盤技術の確立、（３）顔貌計測値と３次元曲面形状の機械学習による診断補助技術の開発を行う。

研究成果の概要

これまでに、43症例について、59時点での顔貌３次元撮影を行った。一部の症例については概ね6か月以上の間隔をあけた同一症例の経時的変化を追うことができた。症例の内訳は、ダウン症候群38症例、その他の単一遺伝子病・染色体起因疾患は５例であった。これらに加えコントロール群として７名10時点の顔貌３次撮影を行った。これらのデータはClinifaceソフトウェアを用いた計測点の設定と、人類学的顔貌測定値の計測を行った。これらの日本人集団のデータは白人集団から得られた基準値と大きく解離しており、日本人集団での基準値作成の必要性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

臨床診断が難しい先天形態異常症候群の確定診断には、とくに大きな手がかりとなる顔貌特徴とが重要である。研究代表者は、２次元顔貌解析技術 Face2Gene が本邦症例でもすでに高い性能を持つが、極めてまれな症候群の診断補助には能力不足であることを報告した。本研究の目的は、情報密度の高い３次元顔貌情報の導入による、学習症例数が限られた極めてまれな先天形態異常症候群における診断補助の実現である。
この研究の成果は、今後さらに規模を拡大した国内の３次元顔貌情報の収集と共有、あるいは国際的な情報共有による超希少疾患の診断能力の向上へむけた先駆けとなるものである。

研究成果

• [雑誌論文] Proto-oncogene mutations in middle ear cholesteatoma contribute to its pathogenesis (2023)
  • 著者名/発表者名: Satoh Chisei、Yoshiura Koh-ichiro、Mishima Hiroyuki、Yoshida Haruo、Takahashi Haruo、Kumai Yoshihiko
  • 雑誌名: BMC Medical Genomics 巻: 16 号: 1 ページ: 238-238
  • DOI: 10.1186/s12920-023-01640-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Four conserved amino acids on human papillomavirus E6 predict clinical high‐risk types (2023)
  • 著者名/発表者名: Niiya Akari、Hamaguchi Yo、Mishima Hiroyuki、Miura Shoko、Komatsu Nahoko、Nagata Koh、Hasegawa Yuri、Miura Kiyonori、Yoshiura Koh‐ichiro
  • 雑誌名: Journal of Medical Virology 巻: 95 号: 8 ページ: 106844-106844
  • DOI: 10.1002/jmv.29049
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disrupted CaV1.2 selectivity causes overlapping long QT and Brugada syndrome phenotypes in the CACNA1C-E1115K iPS cell model (2023)
  • 著者名/発表者名: Kashiwa A、Makiyama T、Kohjitani H、Maurissen T L、Ishikawa T、Yamamoto Y、Wuriyanghai Y、Gao J、Huang H、Imamura T、Aizawa T、Nishikawa M、Chonabayashi K、Mishima H、Ohno S、Toyoda F、Sato S、Yoshiura K、Takahashi K、Yoshida Y、Woltjen K、Horie M、Makita N、Kimura T
  • 雑誌名: Heart Rhythm 巻: 20 号: 1 ページ: 89-99
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2022.08.021
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Intestinal Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma Transforming into Diffuse Large B-Cell Lymphoma in a Young Adult Patient with Neurofibromatosis Type 1: A Case Report (2022)
  • 著者名/発表者名: Kosako Hideki、Yamashita Yusuke、Tanaka Ken、Mishima Hiroyuki、Iwamoto Ryuta、Kinoshita Akira、Murata Shin-ichi、Ohshima Koichi、Yoshiura Koh-ichiro、Sonoki Takashi、Tamura Shinobu
  • 雑誌名: Medicina 巻: 58 号: 12 ページ: 1830-1830
  • DOI: 10.3390/medicina58121830
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeted deep sequencing analyses of long QT syndrome in a Japanese population (2022)
  • 著者名/発表者名: NagataY、WatanabeR、EichhornC、OhnoS、AibaT、IshikawaT、NakanoY、AizawaY、HayashiKi、MurakoshiN、NakajimaT、YagiharaN、MishimaH、SudoT、HiguchiC、TakahashiA、SekineA、MakiyamaT、TanakaY、WatanabeA、TachibanaM、MoritaH、YoshiuraK-i、TsunodaT、WatanabeH、KurabayashiM、NogamiA、KiharaY、HorieM、ShimizuW、MakitaN、TanakaT
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 17 号: 12 ページ: e0277242-e0277242
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0277242
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] AIによる先天異常症候群の診断支援 （特集・小児外科を取り巻く最新テクノロジー） (2022)
  • 著者名/発表者名: 三嶋博之
  • 雑誌名: 小児外科 巻: 54 ページ: 1018-1021
• [雑誌論文] Identification of unique DNA methylation sites in Kabuki syndrome using whole genome bisulfite sequencing and targeted hybridization capture followed by enzymatic methylation sequencing (2022)
  • 著者名/発表者名: Hamaguchi Yo、Mishima Hiroyuki、Kawai Tomoko、Saitoh Shinji、Hata Kenichiro、Kinoshita Akira、Yoshiura Koh-ichiro
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 67 号: 12 ページ: 711-720
  • DOI: 10.1038/s10038-022-01083-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti‐desmoglein 1 antibody‐positive mother and antibody‐negative child with Darier's disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi Ami、Matsuda Mitsuhiro、Koga Hiroshi、Ohata Chika、Hamada Takahiro、Mishima Hiroyuki、Yoshiura Koh‐ichiro、Jinnin Masatoshi、Minami Hironori、Kanazawa Nobuo
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 50 号: 2 ページ: 250-253
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16568
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Alvocidib inhibits IRF4 expression via super‐enhancer suppression and adult T‐cell leukemia/lymphoma cell growth (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Hikaru、Ando Koji、Imaizumi Yoshitaka、Mishima Hiroyuki、Kinoshita Akira、Kobayashi Yuji、Kitanosono Hideaki、Kato Takeharu、Sawayama Yasushi、Sato Shinya、Hata Tomoko、Nakashima Masahiro、Yoshiura Koh‐Ichiro、Miyazaki Yasushi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 12 ページ: 4092-4103
  • DOI: 10.1111/cas.15550
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aberrant hypomethylation at imprinted differentially methylated regions is involved in biparental placental mesenchymal dysplasia (2022)
  • 著者名/発表者名: Aoki Saori、Higashimoto Ken、Hidaka Hidenori、Ohtsuka Yasufumi、Aoki Shigehisa、Mishima Hiroyuki、Yoshiura Koh-ichiro、Nakabayashi Kazuhiko、Hata Kenichiro、Yatsuki Hitomi、Hara Satoshi、Ohba Takashi、Katabuchi Hidetaka、Soejima Hidenobu
  • 雑誌名: Clinical Epigenetics 巻: 14 号: 1 ページ: 64-64
  • DOI: 10.1186/s13148-022-01280-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] gnomAD (第８章疾患に関するゲノムやバリアントを調べる） (2022)
  • 著者名/発表者名: 三嶋博之
  • 雑誌名: 実験医学増刊・バイオDBとウェブツール ラボで使える最新70選 巻: 40 ページ: 2894-2897
• [雑誌論文] gnomAD（特集: ゲノム医療におけるデータベース―使い方とコツ） (2022)
  • 著者名/発表者名: 三嶋博之
  • 雑誌名: 遺伝子医学 巻: 12 ページ: 60-64
• [雑誌論文] Heterozygous missense variant of the proteasome subunit β-type 9 causes neonatal-onset autoinflammation and immunodeficiency (2021)
  • 著者名/発表者名: Kanazawa N, Hemmi H, Kinjo N, Ohnishi H, Hamazaki J, M.H, K.A, M.T, H.S, K.N, K.S, H.Y, I.K, N.R, T.M, Y.Y, T.S, O.T, O.T, K.T, S.I, F.Y, W.N, I.Y, K.K, O.S, T.T, N.K, M.S, Y.K, Kaisho T
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1038/s41467-021-27085-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] BCS1L mutations produce Fanconi syndrome with developmental disability (2021)
  • 著者名/発表者名: Kanako Kojima-Ishii、Sakakibara Nana、Murayama Kei、Nagatani Koji、Murata Satoshi、Otake Akira、Koga Yasutoshi、Suzuki Hisato、Uehara Tomoko、Kosaki Kenjiro、Yoshiura Koh-ichiro、Mishima Hiroyuki、Ichimiya Yuko、Mushimoto Yuichi、Horinouchi Tomoko、Nagano China、Yamamura Tomohiko、Iijima Kazumoto、Nozu Kandai
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 67 号: 3 ページ: 143-148
  • DOI: 10.1038/s10038-021-00984-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Patient with Kabuki Syndrome Mutation Presenting with Very Severe Aplastic Anemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Tamura Shinobu、Kosako Hideki、Furuya Yoshiaki、Yamashita Yusuke、Mushino Toshiki、Mishima Hiroyuki、Kinoshita Akira、Nishikawa Akinori、Yoshiura Ko-Ichiro、Sonoki Takashi
  • 雑誌名: Acta Haematologica 巻: 145 号: 1 ページ: 89-96
  • DOI: 10.1159/000518227
  • 査読あり
• [雑誌論文] <i>Itpr1</i> regulates the formation of anterior eye segment tissues derived from neural crest cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita Akira、Ohyama Kaname、Tanimura Susumu、Matsuda Katsuya、Kishino Tatsuya、Negishi Yutaka、Asahina Naoko、Shiraishi Hideaki、Hosoki Kana、Tomiwa Kiyotaka、Ishihara Naoko、Mishima Hiroyuki、Mori Ryoichi、Nakashima Masahiro、Saitoh Shinji、Yoshiura Koh-ichiro
  • 雑誌名: Development 巻: 148 号: 16 ページ: 188755-188755
  • DOI: 10.1242/dev.188755
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functionally validated SCN5A variants allow interpretation of pathogenicity and prediction of lethal events in Brugada syndrome. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Kimoto H, Mishima H, Yamagata K, Ogata S, Aizawa Y, Hayashi K, Morita H, Nakajima T, Nakano Y, Nagase S, Murakoshi N, Kowase S, Ohkubo K, Aiba T, Morimoto S, Ohno S, Kamakura S, Nogami A, Takagi M, Karakachoff M, Dina C, Schott JJ, Yoshiura KI, Horie M, Shimizu W, Nishimura K, Kusano K, Makita N.
  • 雑誌名: Eur Heart J. 巻: 42(29) 号: 29 ページ: 2854-2863
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehab254
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Bile extracellular vesicles from end-stage liver disease patients show altered microRNA content (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakashiki Suguru、Miuma Satoshi、Mishima Hiroyuki、Masumoto Hiroshi、Hidaka Masaaki、Soyama Akihiko、Kanda Yasuko、Fukushima Masanori、Haraguchi Masafumi、Sasaki Ryu、Miyaaki Hisamitsu、Ichikawa Tatsuki、Takatsuki Mitsuhisa、Eguchi Susumu、Yoshiura Koh-ichiro、Nakao Kazuhiko
  • 雑誌名: Hepatology International 巻: 15 号: 3 ページ: 821-830
  • DOI: 10.1007/s12072-021-10196-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multifaceted array‐based keloidal gene expression profiling reveals specific MDFI upregulation in keloid lesions (2021)
  • 著者名/発表者名: Asai M.、Koike Y.、Kuwatsuka Y.、Yagi Y.、Kashiyama K.、Tanaka K.、Mishima H.、Yoshiura K.、Utani A.、Murota H.
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Dermatology 巻: 46 号: 7 ページ: 1255-1261
  • DOI: 10.1111/ced.14698
  • 査読あり
• [雑誌論文] ヒトゲノムデータの利活用の実際（特集・みんなのバイオDX） (2021)
  • 著者名/発表者名: 三嶋博之
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 39 ページ: 3014-3017
• [学会発表] 「パタカラプラス」の自動評価 (2024)
  • 著者名/発表者名: 三嶋博之
  • 学会等名: 第36回日本ダウン症療育研究会
  • 招待講演
• [学会発表] (O-15) T2T完全長ヒト参照ゲノムを用いた全ゲノムシークエンシングのためのアノテーションワークフローの開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 三嶋博之, 吉浦孝一郞
  • 学会等名: 第30回日本遺伝子診療学会大会・第8回クリニカルバイオバンク学会シンポジウム合同学術集会
• [学会発表] 希少疾患ゲノム解析における最近の潮流 (2022)
  • 著者名/発表者名: 三嶋博之
  • 学会等名: ポストコッホ生態研究集会＠長崎大学
  • 招待講演
• [学会発表] 先天性形態異常症候群の診断補助システムの現状 (2021)
  • 著者名/発表者名: 三嶋博之
  • 学会等名: 第58回日本小児外科学会学術集会
  • 招待講演