| 研究課題/領域番号 |
21K07804
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 奈良県立医科大学 |
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研究代表者 |
野上 恵嗣 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (50326328)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
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| キーワード | 第VIII因子 / トロンビン / 第IX因子 / 凝固 / 遺伝子組み換え型 / インヒビター / ノックアウトマウス / 遺伝子組み換え蛋白 / 血友病 / 機能構造 / 遺伝子組換え蛋白 / 凝固機能 / FVIII / 遺伝子組み換え / 機能 / 結合 / 血友病マウス / 活性化 / 機能獲得型蛋白 / 包括的凝固機能 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
血液凝固第Ⅷ因子は欠乏すると重篤な出血傾向(血友病A)、増加すると血栓傾向を示す血液凝固制御に重要な因子である。凝固を促進するにはトロンビンの第Ⅷ因子の活性化、凝固を抑制するには活性化された第Ⅷ因子の不安定性に加え、活性型プロテインCによる不活化が関与する。そのことから、本研究は第Ⅷ因子の各凝固蛋白の結合領域をターゲットにした改変した第Ⅷ因子蛋白を設計して作製し、本因子の作用が持続そして増強するタイプならびに第Ⅷ因子インヒビターへの反応が低下する、多くの機能を獲得した血友病Aに対する新規第Ⅷ因子製剤の開発、そして第Ⅷ因子関連機能制御からみた抗血栓薬の開発の基礎研究である。
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| 研究成果の概要 |
血液凝固における出血と止血の両面に関与する凝固第Ⅷ因子（FⅧ）において、FⅧ開裂による活性化を制御するトロンビン結合領域を同定し、その結合領域に着目した高活性機能獲得型FⅧ蛋白の作製に成功した。内因性FX複合体におけるFⅧa上の新規FⅨa結合領域を同定した。さらに、FⅧa-FⅨa結合に着目した高活性維持型FⅧ蛋白を作製した。さらにインヒビター結合回避FⅧ蛋白の作製に成功した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
血液凝固第Ⅷ因子は出血と血栓の相反する病態に関わる重要な凝固因子であるため、今回の研究における第Ⅷ因子に関連した機能構造および他の凝固因子との相互反応の解明が、凝固や血栓形成機序の解明と血友病A患者への新規第Ⅷ因子治療製剤開発への応用、また第Ⅷ因子の生体内機能を制御する抗血栓および抗凝固薬の開発に将来的に繋がり、止血血栓学の発展並びに医療に貢献できるものと思われる。
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