| 研究課題/領域番号 |
21K07811
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 久留米大学 |
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研究代表者 |
芳野 信 久留米大学, 付置研究所, 客員教授 (40080569)
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| 研究分担者 |
高橋 知之 久留米大学, 医学部, 准教授 (20332687)
瀬戸口 修一 福岡大学, 薬学部, 講師 (80826032)
高田 二郎 福岡大学, 薬学部, 教授 (90122704)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 高アンモニア血症 / 治療 / α-ケトグルタル酸Na / アンモニア / 尿素サイクル / ジメチルa-ケトグルタル酸 / グルタミン酸 / グルタミノリシス / アルギニン / オルニチン / α-ケトグルタル酸 / ｍTOC1 / 体タンパク質 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
生まれつきの原因でからだの中にアンモニアがたくさんたまる病気がある。アンモニアは脳に対して大変毒性が強いので、できるだけ速やかに下げる必要がある。アンモニアは主にアミノ酸から作られる。私たちは、アンモニアをもとのアミノ酸に戻し、さらにアミノ酸を身体のタンパク質にすることにより、アンモニアを下げ、一方、身体の発育にも役立てるという、新たな原理に基づく治療法の開発を行っており、これまでに一定の成果をあげている。
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| 研究実績の概要 |
われわれはこれまでに、α-ケトグルタル酸(AKG)の膜透過性アナログであるジメチルα-ケトグルタル酸(DKG)がin vitro, in vivo のいずれでもアンモニア産生を抑制することを報告した。いっぽうでα-ケトグルタル酸のNa塩（AKGNa）が同様の効果を発揮するかどうかは研究されていない。そこで今回はマウスで、塩化アンモニウム腹腔内負荷(9mmo/kg,)による実験的高アンモニア血症モデルと、負荷を行わない無処置の状態で、AKGNa腹腔内投与がアンモニア濃度に与える効果を検討した。その結果、塩化アンモニウム負荷マウスではAKGNaの0.5、1.25、2.5、５.0，10.0mmol/kg投与で血漿中アンモニア値は用量依存性に低下した。また、無処置マウスに、AKGNa（10 mol/kg）を腹腔内投与し、経時的に血漿中アンモニア値を測定したところ投与直後（0分）にくらべ15分、30分、60分は有意に低値を示した。これらの結果から、AKGNa塩も腹腔内投与では高アンモニア血症を改善する効果があること、さらに生理的状態でもAKGがアンモニア濃度の調節因子となること、またその効果は少なくとも60分は持続することがあきらかになった。つぎに外因性に投与したAKGがミトコンドリア間質に到達しうるのか、またその到達に臓器別の違いがあるかを検証するために形質膜のAKG転送体(Slc13a3)、ミトコンドリア内膜のそれ（Slc25a11）の発現を検討した。その結果、すくなくとも腎、肝には両転送体がともに発現しており、少なくともこれらの臓器では外因性のAKGがミトコンドリア間質に到達し、利用される可能性があると考えられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
4: 遅れている
理由
2022年に本研究の先行部分を論文化することができたが、その知見から次項に述べるように本研究費申請当初に計画していた実験よりさらに重要性の高い新たな課題が見えてきた。いっぽう、本年度後半から申請者の所属する研究室の移転と再整備のため研究遂行に制限が生じたため当初予定より遅滞している。これを取り戻すために、次項に示す研究内容の重要性の高い課題を優先的に実施し、本研究の骨格部分をまずかためたい。
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| 今後の研究の推進方策 |
われわれは、さきにDKGおよびその有効成分であるAKGがグルタミノリシスを抑制しアンモニア産生を抑制することを報告した。いっぽう各種の先行研究による情報を統合すると、AKGはクエン酸サイクルの中間代謝産物としてエネルギー産生に寄与するだけでなく、タンパク質の合成（同化）、分解（異化）の調節にも関わる可能性が考えられる。そこでわれわれはAKGによるアンモニア産生抑制効果はグルタミノリシス抑制以外に、体タンパク質の同化、異化のバランスの調節の仕組みも関係しているのではないかとの仮説を立て、これを検証する実験計画を策定した。もしこれが解明できれば、AKGを高アンモニア血症の治療以外に、体タンパク質の同化・異化への介入による他疾患の治療にも応用できる可能性がある。次年度以降はこの点を集中的に解析する予定である。
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