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ランゲルハンス細胞組織球症(LCH)における骨髄病変の分子機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 21K07813
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
研究機関弘前大学

研究代表者

工藤 耕  弘前大学, 医学研究科, 准教授 (20455728)

研究分担者 土岐 力  弘前大学, 医学研究科, 講師 (50195731)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
キーワード組織球症 / ランゲルハンス細胞組織球症 / BRAF遺伝子 / 微小残存病変 / 測定可能残存病変 / BRAFV600E変異 / BRAFV600E / 骨髄病変
研究開始時の研究の概要

LCHにおいて、分子レベルの骨髄病変の臨床的意義が未解明である。我々は先行研究において、高感度遺伝子定量解析法により、LCH骨髄病変がBRAF V600E変異陽性例において高頻度に認められ、骨髄変異陽性細胞量は、臨床型および予後と相関が認めることを明らかにした。この結果より、BRAF V600E変異陽性例においては、骨髄がLCH病変の供給源であることが示唆された。以上より、LCH骨髄病変細胞の細胞起源および特性を明らかにし、新たな遺伝子異常の探索を行い、最終的にLCH骨髄病変の生存優位性の機序を解明するための研究を行う。

研究成果の概要

ランゲルハンス細胞組織球症(LCH)においては、全身性の病変を有する多臓器型があり、なかでも骨髄、肝臓、脾臓などのリスク臓器に病変を有する症例は、リスク臓器陽性多臓器型と呼ばれ治療反応性が不要である。我々は小児LCHの腫瘍と骨髄をペアで遺伝子解析を行った。その結果、リスク臓器陽性例では全例、初診時骨髄病変としてのBRAFV600E遺伝子変異が陽性でしかも遺伝子変異比率が高値であった、さらに年齢や予後にも相関を認めた。
以上から、初診時の骨髄病変陽性例の特徴は、臨床的に規定されてきたリスク臓器陽性例と多くの特徴が一致したことから、骨髄病変陽性例が真のリスク症例である可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

我々は、これまで存在は知られていたが意義が不明であった、LCHにおける骨髄における遺伝子変異陽性細胞は、新規の予後因子である可能性が高い、という臨床的意義を明らかにした。この結果を、各種学会で発表し論文報告した。多臓器型と呼ばれる全身性のLCHにおいては、骨髄に加えて末梢血での遺伝子変異の定量的解析が、白血病における微小残存病変のような疾患活動性や予後を推定する重要な予後因子である可能性が示された。この成果をもとに、現在進行中の日本小児がん研究グループによるLCHの前向き臨床試験で本研究の結果が追試、検証されている。

報告書

(4件)
  • 2023 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (16件)

すべて 2024 2023 2022 2021 2020

すべて 雑誌論文 (11件) (うち国際共著 1件、 査読あり 10件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Juvenile xanthogranuloma manifesting with LCH‐associated neurodegenerative disease‐like radiological findings2024

    • 著者名/発表者名
      Daifu Tomoo、Umeda Katsutsugu、Yokoyama Atsushi、Yoshida Takeshi、Saida Satoshi、Kato Itaru、Hiramatsu Hidefumi、Kudo Ko、Higuchi Yoshihisa、Takita Junko
    • 雑誌名

      Pediatric Blood & Cancer

      巻: NA 号: 7

    • DOI

      10.1002/pbc.31043

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Detection of BRAF V600E mutation in radiological Langerhans cell histiocytosis-associated neurodegenerative disease using droplet digital PCR analysis.2023

    • 著者名/発表者名
      Shimizu S, Sakamoto K, Kudo K, Morimoto A, Shioda Y.
    • 雑誌名

      Int J Hematol.

      巻: 118 号: 1 ページ: 119-124

    • DOI

      10.1007/s12185-023-03588-w

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書 2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Early chemotherapeutic intervention to avoid thyroidectomy in pediatric Langerhans cell histiocytosis with thyroid involvement accompanying tracheal stenosis: a report of two cases2023

    • 著者名/発表者名
      Aoyama S、Fukuoka K、Kubota H、Narita K、Kudo K、Mitani Y、Oshima K、Mori M、Arakawa Y、Ichimura K、Terui K、Tanami Y、Kawashima H、Nakazawa A、Niitsu T、Takahashi Y、Koh K
    • 雑誌名

      International Journal of Hematology

      巻: 119 号: 1 ページ: 99-103

    • DOI

      10.1007/s12185-023-03662-3

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Optimal timing of liver transplantation for liver cirrhosis caused by sclerosing cholangitis in a patient with Langerhans cell histiocytosis: a case report2023

    • 著者名/発表者名
      Watakabe Mai、Fukuoka Kohei、Ihara Yoshiyuki、Hara Tomoko、Kudo Ko、Tamura Megumi、Ichimura Kayoko、Tanami Yutaka、Kawashima Hiroshi、Iwama Itaru、Nakazawa Atsuko、Mizuta Koichi、Koh Katsuyoshi
    • 雑誌名

      International Journal of Hematology

      巻: 117 号: 5 ページ: 759-764

    • DOI

      10.1007/s12185-022-03500-y

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] BRAFV600E-positive cells as molecular markers of bone marrow disease in pediatric Langerhans cell histiocytosis.2022

    • 著者名/発表者名
      Ko Kudo, Tsutomu Toki, Rika Kanezaki, and Etsuro Ito
    • 雑誌名

      Haematologica

      巻: epub ahead 号: 7 ページ: 000-000

    • DOI

      10.3324/haematol.2021.279857

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書 2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Childhood acute myeloid leukemia with 5q deletion and HNRNPH1-MLLT10 fusion: the first case report2022

    • 著者名/発表者名
      Kudo Ko、Kubota Yasuo、Toki Tsutomu、Kanezaki Rika、Kobayashi Akie、Sato Tomohiko、Kamio Takuya、Sasaki Shinya、Shiba Norio、Tomizawa Daisuke、Adachi Souichi、Yoshida Kenichi、Ogawa Seishi、Seki Masafumi、Takita Junko、Ito Etsuro、Terui Kiminori
    • 雑誌名

      Blood Advances

      巻: 6 号: 10 ページ: 3162-3166

    • DOI

      10.1182/bloodadvances.2021006383

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Isolated Bone Recurrence of Medulloblastoma With MYCN Amplification and TP53 Loss: A Case Report2021

    • 著者名/発表者名
      Takahashi Yuka、Kudo Ko、Ogawa Kaoru、Sato Tomohiko、Kamio Takuya、Sasaki Shinya、Kobayashi Akie、Ito Tatsuya、Yamamoto Tatsuya、Asano Kenichiro、Ohkuma Hiroki、Kurose Akira、Ito Etsuro、Terui Kiminori
    • 雑誌名

      Journal of Pediatric Hematology/Oncology

      巻: 44 号: 2 ページ: e593-e596

    • DOI

      10.1097/mph.0000000000002234

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Epstein-Barr Virus-Negative Granulomatous Disease Due to SAP Deficiency.2021

    • 著者名/発表者名
      Karasawa T, Kudo K, Tanita K, Takahashi Y, Kanegane H, Terui K.
    • 雑誌名

      J Clin Immunol.

      巻: 41(6) 号: 6 ページ: 1372-1375

    • DOI

      10.1007/s10875-021-01032-4

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Association of Multiple Gene Polymorphisms Including Homozygous NUDT15 R139C With Thiopurine Intolerance During the Treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia2021

    • 著者名/発表者名
      Kudo Ko、Sato Tomohiko、Takahashi Yuka、Yuzawa Kentaro、Kobayashi Akie、Kamio Takuya、Sasaki Shinya、Shimada Jun、Otani Katsuki、Tusjimoto Shinichi、Kato Motohiro、Toki Tsutomu、Terui Kiminori、Ito Etsuro
    • 雑誌名

      Journal of Pediatric Hematology/Oncology

      巻: 43 号: 8 ページ: e1173-e1176

    • DOI

      10.1097/mph.0000000000002085

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Salvage therapy with 2-chlorodeoxyadenosine for refractory and relapsed pediatric Langerhans cell histiocytosis: an updated nationwide survey in Japan2021

    • 著者名/発表者名
      Taniguchi Maki、Sakamoto Kenichi、Shioda Yoko、Doi Takehiko、Kudo Ko、Fujino Hisanori、Kudo Kazuko、Morimoto Akira
    • 雑誌名

      International Journal of Hematology

      巻: 113 号: 3 ページ: 461-463

    • DOI

      10.1007/s12185-020-03073-8

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Correction: Reduced-intensity conditioning is effective for hematopoietic stem cell transplantation in young pediatric patients with Diamond-Blackfan anemia2020

    • 著者名/発表者名
      Koyamaishi Shun、Ogawa Seishi et al.
    • 雑誌名

      Bone Marrow Transplantation

      巻: 56 号: 5 ページ: 1218-1219

    • DOI

      10.1038/s41409-020-01076-x

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 小児ランゲルハンス細胞組織球症における骨髄血 BRAFV600E 陽性細胞の臨床的意義2022

    • 著者名/発表者名
      工藤 耕
    • 学会等名
      日本小児血液がん学会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 小児のランゲルハンス細胞組織球症2021

    • 著者名/発表者名
      工藤 耕
    • 学会等名
      第63回日本小児血液・がん学会学術集会 教育講演
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 小児のランゲルハンス細胞組織球症における骨髄血中BRAF V600E陽性細胞の意義について2021

    • 著者名/発表者名
      工藤 耕
    • 学会等名
      第63回日本小児血液・がん学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] BRAFV600E-positive cells as molecular markers of bone marrow disease in pediatric Langerhans cell histiocytosis2021

    • 著者名/発表者名
      工藤 耕
    • 学会等名
      第37回国際組織球症学会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 小児ランゲルハンス組織球症の骨髄病変におけるBRAFV600E変異2021

    • 著者名/発表者名
      工藤 耕
    • 学会等名
      第83回日本血液学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2025-01-30  

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