研究課題/領域番号 |
21K07825
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研究種目 |
基盤研究(C)
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配分区分 | 基金 |
応募区分 | 一般 |
審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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研究機関 | 奈良県立医科大学 |
研究代表者 |
小田 朗永 奈良県立医科大学, 医学部, 特任助教 (80547703)
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研究分担者 |
野上 恵嗣 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (50326328)
北畠 正大 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (60457588)
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研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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キーワード | 脾臓 / 血友病A / インヒビター / 間葉系幹細胞 / ニッチ / 補充療法 / 高力価インヒビター / 脾臓微小環境 / ヒト化血友病マウス / 抗FVIII免疫応答 / プラズマ細胞 |
研究開始時の研究の概要 |
血友病A(HA)に対する第8因子(FVIII)補充療法はHA患者の出血を予防する主要な治療手段である。一方で補充療法を施した約30%の重症HA患者で、治療効果を障害する抗FVIII中和抗体産生(インヒビター)が誘導される。近年、バイパス薬剤やバイスペシフィック抗体等、新規治療法の開発は著しく進展しているが、それらの凝固活性はFVIII補充療法に及ばない。そのためインヒビター産生機序は現在においても解明すべき主要テーマである。本申請研究はレポrーターマウスを用いて、インヒビター産生応答を制御する脾臓免疫ニッチを同定し、インヒビター免疫応答プロセスに関与する標的分子を見出す事を目的としている。
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研究実績の概要 |
血友病A治療におけるrFVIII補充療法は、約30%の重症患者でインヒビターを発生させる。インヒビターが発生すると薬剤投与が無効化され、患者のQOLの低下、mortalityに大きな影響を与える。近年、インヒビター存在下でも止血効果を発揮するバイスペシフィック抗体・エミシズマブが開発され、血友病A治療にパラダイムシフトを起した。しかしエミシズマブの凝固活性は弱く(~15%)、抜歯や外科的手術等の緊急出血にはやはり凝固因子製剤が必要となる。つまり「インヒビター」の問題は、未だに克服すべき課題のままである。 インヒビター産生応答プロセスは、辺縁帯B細胞(Blood, 130(23):2559, 2017年)、辺縁帯定住型マクロファージ(J Thromb Heamost, 7(11)-1816, 2009年)、そしてヘルパーT細胞(Blood Adv, 22:3(20):3099, 2019年)の関与が示されているが、FVIII応答に関わる新たな細胞サブセットの同定による新規細胞療法の開発が期待されており、申請者はインヒビター産生応答に関わる脾臓免疫ニッチの関与を明らかにする事を目的とした。 その結果、インヒビター産生とその増強が主に「脾臓」で担われており(A Oda, thrombosis research, 2023年)、脾臓赤脾髄に局在する脾臓間葉系幹細胞(脾臓MSCs)がインヒビター産生細胞を含むIgG、IgM抗体産生細胞と直接相互作用し、脾臓MSCsの新生児期特異的除去によりインヒビター産生を有意に減少させるに至った(未発表)。従って脾臓間葉系幹細胞がインヒビター産生に関与する新規細胞標的になる可能性、さらに脾臓微小環境からのインヒビター産生制御という新たな概念を更なる研究の進展によって提唱していきたいと考えている。
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