| 研究課題/領域番号 |
21K07825
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 奈良県立医科大学 |
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研究代表者 |
小田 朗永 奈良県立医科大学, 医学部, 特任助教 (80547703)
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| 研究分担者 |
野上 恵嗣 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (50326328)
北畠 正大 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (60457588)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 脾臓 / 微小環境 / 血友病A / 抗FVIII中和抗体 / インヒビター / 間葉系幹細胞 / ニッチ / 補充療法 / 高力価インヒビター / 脾臓微小環境 / ヒト化血友病マウス / 抗FVIII免疫応答 / プラズマ細胞 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
血友病A（HA）に対する第8因子（FVIII）補充療法はHA患者の出血を予防する主要な治療手段である。一方で補充療法を施した約30%の重症HA患者で、治療効果を障害する抗FVIII中和抗体産生（インヒビター）が誘導される。近年、バイパス薬剤やバイスペシフィック抗体等、新規治療法の開発は著しく進展しているが、それらの凝固活性はFVIII補充療法に及ばない。そのためインヒビター産生機序は現在においても解明すべき主要テーマである。本申請研究はレポrーターマウスを用いて、インヒビター産生応答を制御する脾臓免疫ニッチを同定し、インヒビター免疫応答プロセスに関与する標的分子を見出す事を目的としている。
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| 研究成果の概要 |
血友病A治療におけるFVIII補充療法は、約30%の重症患者で抗FVIII中和抗体（インヒビター）を発生させる。インヒビターが発生すると薬剤効果が無効化され、患者のQOLの低下に大きな影響を与える。申請者は高力価インヒビター産生の約80%が脾臓で担われており、また無脾臓症のFVIII欠損マウスではインヒビター産生が顕著に減少する事を明らかにした。さらに、IgGプラズマ細胞は脾臓の赤脾髄に確認でき、同じく赤脾髄に局在する細胞サブセットと隣接して局在していた。インヒビターを有するFVIII KOマウスの脾臓細胞を免疫不全マウスへ移植した所、IgGプラズマ細胞は再び脾臓の赤脾髄へ再配置された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
血友病研究はAAVベクターを用いたFVIII長期発現を可能にする遺伝子治療、またはバイスペシフィック抗体（BsAb）薬の研究が主流となり、補充療法インヒビター産生機序の研究は下火傾向にある。理由は両研究においてインヒビター克服の可能性が示されたからであるが、遺伝子治療被験者数はまだ少数であり、BsAb抗体薬は十分な止血能を有していない事から、破綻性出血時には補充療法を必要とする場合がある。即ちインヒビター問題は未解決である。本研究は一貫してインヒビター産生応答の解明に取り組む。そして抗FVIII免疫応答プロセスを制御する脾臓免疫ニッチという視点から、新規細胞療法候補を当該研究分野へ提供する。
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