胎盤BDNF/TrkBシグナルを介した胎児脳発達のモニタリング機構

• 研究課題/領域番号: 21K07828
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 東海大学
• 研究代表者: 後藤 優美子 東海大学, 医学部, 客員講師 (50624574)
• 研究分担者: 石本 人士 東海大学, 医学部, 教授 (10212937) ; 亀谷 美恵 東海大学, 医学部, 客員准教授 (50338787)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: チロシンキナーゼ受容体TrkB / 胎盤 / 母児間クロストーク / BDNF/TrkBシグナル / 胎児発育不全

研究開始時の研究の概要

胎児発育不全は全妊娠の5-10%に生じる妊娠合併症であり、周産期死亡や出生後の発育にも関わるため病態の解明と治療法の確立は重要な課題である。TrkBは脳由来神経栄養因子BDNFをリガンドとし、神経細胞の生存、分化、増殖に関与することが知られている。一方で、TrkBは胎盤に発現しており「胎盤でのBDNF/TrkBシグナルを介した母児間のクロストークが胎児脳の発育に関与する可能性」がある。そこで本研究では、胎盤に発現するBDNF、TrkBについて免疫組織化学や分子構造を解析する手法や細胞株を用いて分析し、胎盤の胎児側と母体側に相違がみられるかを調べ、胎児脳の発育との関連性を検証する。

研究成果の概要

妊娠初期に、胎盤の絨毛・脱落膜で完全長型TrkBタンパクおよびmRNAの発現が多いことが確認された。また、胎児発育不全の症例においては、妊娠中期の重症SGA（small for gestational age、<-2.0SD）の胎盤にTrkBの全てのエクソンのmRNA発現が認められた。さらに、胎児発育にかかわらず、妊娠32週以降TrkBのmRNA発現が減少する傾向がみられたが、多くの症例においてIG like ドメイン（BDNF（脳由来神経栄養因子）結合領域）は発現していた。TrkBのリガンドであるBDNFは、胎盤において重症SGA群では軽症SGA群に比較して有意に高かった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の学術的意義は、妊娠初期の胎盤において、胎児側、母体側で完全長型TrkB発現が多く、妊娠週数が進むにつれてTrkB発現が低下する傾向がみられるが、胎児発育や妊娠週数に関わらずTrkBのBDNF結合領域の発現が多く認められることが明らかになった点である。胎盤でのBDNF/TrkBシグナルを介した母児間クロストークにより胎児脳の発育を維持する機構のさらなる解明は今後の課題である。また、胎児発育不全は出生後の児の発育にも関わる重大な健康、社会的問題であるが、本研究の成果はBDNF/TrkBシグナルに着目した胎児発育不全、なかでも胎児脳発達のモニタリングの可能性を示した点で社会的意義を有する。

研究成果

• [雑誌論文] Liposome-encapsulated progesterone efficiently suppresses B-lineage cell proliferation. (2024)
  • 著者名/発表者名: Toshiro Seki, Rikio Suzuki, Shino Ohshima, Yoshiyuki Manabe, Shion Onoue, Yuki Hoshino, Atsushi Yasuda, Ryoji Ito, Hiroshi Kawada, Hitoshi Ishimoto, Takashi Shiina, Yoshie Kametani
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: - ページ: 101710-101710
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2024.101710
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Coccomyxa subellipsoidea KJ components enhance the expression of metallothioneins and Th17 cytokines during human T cell activation. (2024)
  • 著者名/発表者名: Toshiro Seki, Shino Ohshima, Satoko Komatsu, Soga Yamada, Hirofumi Kashiwagi, Yumiko Goto, Banri Tsuda, Akiko Kanno, Atsushi Yasuda, Hitoshi Kuno, Noriko M Tsuji, Takashi Shiina, Yoshie Kametani
  • 雑誌名: Microorganisms in press 巻: - 号: 4 ページ: 741-741
  • DOI: 10.3390/microorganisms12040741
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 特集 生殖内分泌学と生殖免疫学の接点 妊娠維持機能とプロゲステロン (2023)
  • 著者名/発表者名: 亀谷美恵
  • 雑誌名: HORMONE FRONTIER IN GYNECOLOGY 巻: 30 号: 3 ページ: 59-63
  • DOI: 10.34449/J0015.30.03_0059-0063
  • ISSN: 1340-220X
  • 年月日: 2023-09-01
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Construction of the systemic anticancer immune environment in tumour-bearing humanized mouse by using liposome-encapsulated anti-programmed death ligand 1 antibody-conjugated progesterone (2023)
  • 著者名/発表者名: Kametani Yoshie、Ito Ryoji、Ohshima Shino、Manabe Yoshiyuki、Tsuda Banri、Kashiwagi Hirofumi、Goto Yumiko、Yasuda Atsushi、Maeki Masatoshi、Tokeshi Manabu、Seki Toshiro、Fukase Koichi、Mikami Mikio、Ando Kiyoshi、Ishimoto Hitoshi、Shiina Takashi
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 14 ページ: 1173728-1173728
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1173728
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High-progesterone environment preserves T cell competency by evading glucocorticoid effects on immune regulation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Kashiwagi, Yumiko Goto, Hitoshi Ishimoto, Yoshie Kametani, et al.
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13 ページ: 1-19
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.1000728
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Small For Gestational age （SGA）の胎盤におけるTrkBアイソフォームの発現の検討 Analysis of TrkB isoform expression in placenta of Small For Gestational age （SGA） (2022)
  • 著者名/発表者名: 近藤朱音、亀谷美恵、他
  • 雑誌名: 国立病院機構四国こどもとおとなの医療センター医学雑誌 巻: 9 ページ: 9-13
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tropomyosin-related kinase B (TrkB) full-length isoform is related to advanced-stage clear cell ovarian cancer (CCOC) (2021)
  • 著者名/発表者名: Yumiko Goto, Yoshie Kametani, Hitoshi Ishimoto, et al.
  • 雑誌名: European Journal of Gynaecological Oncology 巻: 42 号: 5 ページ: 899-908
  • DOI: 10.31083/j.ejgo4205137
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Construction of Anticancer Immune Environment by Liposome-encapsulated Progesterone conjugated with anti-PD-L1 antibody (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshie Kametani, Ryoji Ito, Shino Ohshima, Yoshiyuki Manabe, Yusuke Ohno, Keita Ito, Banri Tsuda, Hirofuji Kashiwagi, Yumiko Goto, Atsushi Yasuda, Toshiro Seki, Koichi Fukase, Mikio Mikami, Kiyoshi Ando, Hitoshi Ishimoto, Takashi Shiina
  • 学会等名: The 82nd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 国際学会
• [学会発表] Construction of Anticancer Immune Environment by Liposome-encapsulated Progesterone conjugated with anti-PD-L1 antibody. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshie Kametani, Ryoji Ito, Shino Ohshima, Yoshiyuki Manabe, Yusuke Ohno, Soga Yamada, Keita Ito, Takuya Matsumoto, Koichi Fukase, Banri Tsuda, Hirofumi Kashiwagi, Yumiko Goto, Atsushi Yasuda, Masatoshi Maeki, Manabu Tokeshi, Toshiro Seki, Mikio Mikami, Kiyoshi Ando, Hitoshi Ishimoto, Takashi Shiina
  • 学会等名: The 27th Annual Meeting of Japanese Association of Cancer Immunology
  • 国際学会
• [学会発表] High-progesterone environment preserves naive T cell competency by evading glucocorticoid effects on immune regulation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshie Kametani
  • 学会等名: The 6th International Workshop on Humanized Mice (IWHM6)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] プロゲステロンとコルチゾルがヒト化マウス抗体産生機能に与える効果の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大島志乃、後藤優美子、亀谷美恵、他
  • 学会等名: 第36回下垂体研究会学術集会
• [学会発表] 妊娠ホルモンによるヒト化マウス免疫系の調節機能解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山田壮我、亀谷美恵、他
  • 学会等名: 第36回下垂体研究会学術集会
• [産業財産権] 担がん－免疫不全非ヒト動物、これを用いた供試物質に関するがん免疫応答評価方法 (2022)
  • 発明者名: 亀谷美恵、他
  • 権利者名: 学校法人東海大学、公益財団法人実験動物中央研究所
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2022
• [産業財産権] Ｔ細胞の分化調節剤及び組成物 (2022)
  • 発明者名: 亀谷美恵、他
  • 権利者名: 学校法人東海大学、株式会社デンソー
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2022
  • 外国
• [産業財産権] Ｔ細胞及び／又はＢ細胞の活性調節剤を含む併用剤 (2022)
  • 発明者名: 亀谷美恵、他
  • 権利者名: 学校法人東海大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2022
  • 外国