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新規遺伝性自己炎症性疾患:ROSAH症候群(ALPK1変異)の病態解析と治療確立

研究課題

研究課題/領域番号 21K07847
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
研究機関九州大学

研究代表者

石村 匡崇  九州大学, 医学研究院, 講師 (10448417)

研究分担者 八幡 信代  九州大学, 医学研究院, 准教授 (90315812)
山元 裕之  九州大学, 環境発達医学研究センター, 特任助教 (00710170)
園田 素史  九州大学, 医学研究院, 助教 (00748006)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
キーワードROSAH症候群 / 自己炎症性疾患 / ALPK1 / ADP-heptose / 周期性発熱 / ぶどう膜炎 / 網膜オルガノイド / iPS細胞 / 遺伝性自己炎症性疾患 / 単球 / 網膜 / オルガノイド / 分化誘導 / 自己炎症
研究開始時の研究の概要

ROSAH症候群はALPK1遺伝子のヘテロ接合性変異による遺伝性疾患として2019年に報告されたが、その病態は明らかではない。申請者らは、本邦初のROSAH症候群患者2名を同定し患者由来iPS細胞を世界で初めて樹立した。本研究では疾患特異的iPS細胞を様々なオルガノイドに分化誘導し臓器特異的な病態解析を行う。
1.樹立した疾患特異的iPS細胞から、臓器オルガノイド(単球・網膜)への分化誘導
2.ALPK1経路の刺激実験を行い、自己炎症病態の解析
3.網膜・単球オルガノイドに対し薬物反応試験を行い治療ターゲットを検索
4.我が国におけるROSAH症候群患者の情報集積を行う。

研究成果の概要

ALPK1変異をもつROSAH症候群患者由来iPS細胞を作成した。疾患iPS細胞および正常コントロールiPS細胞より、単球系へ分化誘導を行った。分化誘導した単球をサイトカインおよびALPK1のリガンドであるADP-heptoseで刺激し、患者由来細胞での過剰炎症応答を証明した。また、iPS細胞より誘導した網膜組織オルガノイドを用いて眼炎症との原因について検討した。
抗TNFa抗体治療をうけた患者血清で、治療による炎症性サイトカインの抑制を認めた。ROSAH症候群患者白血球でLPSおよびADP-heptoseで刺激での過剰炎症反応をin vitroで示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ALPK1遺伝子異常によるROSAH症候群に関し、患者血清、細胞を用いて病態および治療反応性の解析を行った。病状の主座である炎症と眼病変に関する病態解析を行うため、患者由来iPS細胞から単球・網膜への誘導を行いその病態を検討した。病因遺伝子同定からの期間が短く、病因である蛋白のALPK1の機能も不詳である。患者由来検体を用いた本研究は病態のみならず患者治療につながる有用な研究である。

報告書

(4件)
  • 2023 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (1件)

すべて 2023

すべて 学会発表 (1件)

  • [学会発表] 新たに見いだされた自己炎症性疾患:ALPK1 遺伝子変異に よる ROSAH 症候群2023

    • 著者名/発表者名
      石村 匡崇、園田 素史、大賀正一
    • 学会等名
      第6回日本免疫不全・自己炎症学会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2025-01-30  

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