| 研究課題/領域番号 |
21K07861
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
張田 豊 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (10451866)
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| 研究分担者 |
神田 祥一郎 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (60632651)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
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| キーワード | 腎尿細管 / エンドサイトーシス / Fanconi症候群 / 尿細管 / HNF4a / 尿細管機能異常症 / HNF4A |
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| 研究開始時の研究の概要 |
HNF4A遺伝子変異は若年発症成人型糖尿病1 (MODY1)を引き起こす。一方でHNF4AのR76W変異では転写活性が低下するHNF4Aの他の変異と異なり小児期よりFanconi症候群を呈する。本研究ではHNF4A R76W変異により制御される特異的な下流シグナルを明らかにすることを目的に、腎尿細管におけるエンドサイトーシス機序の詳細を細胞モデルおよびマウスモデルを用いて解析する。本研究の成果は転写調節による尿細管の機能制御メカニズムを明らかにするものであり、尿細管機能異常症の分子病態の解明につながる。
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| 研究成果の概要 |
転写因子HNF4αをコードするHNF4Aの遺伝子変異は若年発症成人型糖尿病の原因になる。一方R76W変異ではHNF4Aの他の変異と異なりFanconi症候群を呈する。本研究ではHNF4A R76Wの下流を明らかにすることにより、尿細管再吸収に関与する分子のネットワークを解明することを目的とする。HNF4Aの下流分子、特にR76W変異により転写活性が変化する分子を複数同定し、機能不明の候補因子Xに着目した。Xのノックアウトマウスを作成したところ、ホモノックアウトマウスは特徴的な尿細管機能異常を呈することが明らかになった。HNF4Aの下流で尿細管機能を制御する新規の因子を同定した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
腎臓は血液をろ過して老廃物を除去する重要な器官です。尿細管とよばれる管では一度尿にろ過された物質を再吸収・再利用するプロセスが行われており、エンドサイトーシスと呼ばれます。体内の物質バランスを維持する上で不可欠な機能のため、その異常は、さまざまな腎疾患の発症に関与することが知られています。
本研究は遺伝子異常で起こる腎尿細管エンドサイトーシスの異常に着目し、そのメカニズムを明らかにすることを目的にしています。
腎尿細管の再吸収機構の理解は、腎臓病の予防や治療法の開発に重要な知見の基盤となると考えられます。
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