膵発癌マウスモデルを用いた膵発癌・進展におけるBMPシグナルの役割の検討

• 研究課題/領域番号: 21K07888
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 宮林 弘至 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (50634961)
• 研究分担者: 伊地知 秀明 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70463841)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2021年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 膵癌 / マウスモデル / BMPシグナル / BMP

研究開始時の研究の概要

膵臓特異的な遺伝子改変マウスにおいて、Tgfbr2とSmad4のknockout(KO)の違いにより得られる表現型が明らかに異なることから、この表現型の相違にはSMAD4を共有するTGF-bファミリーのBMPシグナルの関与が示唆された。BMPシグナルは癌に対し促進的か抑制的か、いまだ解明されていない点も多いため、 我々はKras+Tgfbr2KO膵発癌モデルにおいてBmpr2をKOしたKras+Tgfbr2KO+Bmpr2KOモデルを作成し、膵癌の発癌および進展におけるBMPシグナルの寄与を検討する。

研究実績の概要

難治癌である膵癌におけるBMPシグナルの理解のため、遺伝子改変モデルであるKRAS変異＋Tgfbr2ノックアウト＋Bmpr2ノックアウト（PKFB)の解析を行なった。PKFBマウスからオルガノイドを樹立し、KRAS変異＋Tgfbr2ノックアウト（PKF)、KRAS変異（PK)からもオルガノイドを樹立して、3種類のオルガノイドをヌードマウスに皮下移植したところ、PKオルガノイド、PKFBノックアウトオルガノイドはPKFオルガノイドに比べて腫瘍が小さく、腫瘍進展におけるBMPシグナルの重要性が示唆された。さらにRNAシークエンスで遺伝子発現を比較したところ、PKFBではPKFに比較して、インターロイキン１などの炎症性のサイトカインの発現が低下していることがわかった。これまでPKFBマウスにおいてマクロファージが減少していることがわかっており、PKFと比較して生存が延長した一因である可能性を考えていたが、Bmpr2ノックアウトによるインターロイキン１の発現が低下し、腫瘍促進的である炎症性癌関連線維芽細胞を誘導できなくなることが、腫瘍抑制のメカニズムと考えた。またCD38といった癌の進展に重要な分子もPKFBにおいてPKFより低下していたことから、これらが治療ターゲットとなる可能性が示唆された。
本研究により、BMPシグナルの膵癌腫瘍・間質相互作用における重要性が示された。BMPシグナル関連する治療可能性を検討するためのさらなる研究の必要性がある。

研究成果

• [雑誌論文] A TEAD2-Driven Endothelial-Like Program Shapes Basal-Like Differentiation and Metastasis of Pancreatic Cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Hye-Been Yoo, Jin Woo Moon , Hwa-Ryeon Kim, Hee Seung Lee, Koji Miyabayashi, Chan Hee Park, Sabrina Ge, Amy Zhang, Yoo Keung Tae, Yujin Sub, Hyun-Woo Park, Heon Yung Gee, Faiyaz Notta, David A Tuveson, Seungmin Bang, Mi-Young Kim, Jae-Seok Roe
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 165 号: 1 ページ: 133-148
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2023.02.049
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著