糖脂質代謝異常にフォーカスした多層オミックス解析による糖尿病関連肝発癌機構の解明

• 研究課題/領域番号: 21K07896
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 相方 浩 広島大学, 医系科学研究科(医), 専門研究員 (30403512)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 肝癌 / 非ウイルス性 / 糖尿病 / 生活習慣病

研究開始時の研究の概要

近年、本邦では非B非C型肝癌が急増しており、これらの患者の多くは、2型糖尿病、脂肪肝、肥満などの生活習慣病を合併していることが明らかになっている。しかし、生活習慣病の集団から肝発癌高リスク症例を効率的に囲い込むスクリーニング法は確立されていない。本研究では、糖・脂質代謝異常に着目し、これまでに蓄積された複数のオミックス情報を統合的に解析することで、糖尿病関連肝発癌機構を解明したい。ひいては、高リスク群の囲い込みに有用なバイオマーカー同定など、臨床応用に資する成果の創出を目指す。

研究実績の概要

近年、HBV、HCV感染のない非肝炎ウイルス性肝癌患者が増加しているが、これらの患者の多くは、糖・脂質代謝異常をはじめとする生活習慣病を合併していることが判明している。本研究では、糖・脂質代謝異常に関連の深いメタボローム、リピドーム、そしてメタゲノム情報を追加して、これまでに蓄積された複数のオミックス情報を統合し、非肝炎ウイルス性肝発癌高リスク群の囲い込みに有用なバイオマーカー同定など、臨床応用に資する成果の創出を目指した。
まず、2型糖尿病を有する症例について解析対象症例、臨床情報の集積および検体の選定を行い、糖尿病罹病期間、治療内容、肝線維化や脂肪肝の程度などの臨床情報を集積し、肝発癌の有無により、層別化した。これらの対象症例の糞便検体を収集して、DNAを抽出し、腸内細菌叢解析として、16S rRNAの標的配列を増幅し、次世代シークエンサーで塩基配列を決定した。可変領域の相同性を細菌データベースの参照配列に照らし、分類・同定を行い、組成比を評価した。さらに、血液検体を質量分析装置にかけて、メタボロミクス解析およびリピドミクス解析を行った。それぞれ単層での解析を行い、主成分分析や階層・非階層クラスター分析など多変量解析の手法を用いて探索的な検討を行った。最終的には、過去の研究あるいは本研究により得られた単層データについて、各層の相関関係を基本として、ネットワーク解析による情報の統合・集約を試みるトランスオミックス解析を行う方針であり、現在、さらに症例とサンプルを集積して解析の継続を行っている。

研究成果

• [雑誌論文] Impact and usefulness of the transition to the new MAFLD classification for non-B, non-C HCC: a retrospective cohort study (2023)
  • 著者名/発表者名: Johira Y, Nakahara T, Kinami T, Yamasaki S, Kosaka M, Shirane Y, Miura R, Murakami S, Yano S, Amioka K, Naruto K, Ando Y, Kosaka Y, Kodama K, Uchikawa S, Fujino H, Ono A, Murakami E, Okamoto W, Yamauchi M, Kawaoka T, Hayes CN, Tsuge M, Imamura M, Aikata H, Oka S
  • 雑誌名: BMC Gastroenterology 巻: 23 号: 1
  • DOI: 10.1186/s12876-023-02851-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increasing incidence of non-HBV- and non-HCV-related hepatocellular carcinoma: single-institution 20-year study. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagaoki Y, Hyogo H, Ando Y, Kosaka Y, Uchikawa S, Nishida Y, Teraoka Y, Morio K, Fujino H, Ono A, Nakahara T, Murakami E, Yamauchi M, Okamoto W, Kawaoka T, Tsuge M, Hiramatsu A, Miki D, Imamura M, Takahashi S, Chayama K, Aikata H.
  • 雑誌名: BMC Gastroenterol. 巻: 21(1) 号: 1 ページ: 306-306
  • DOI: 10.1186/s12876-021-01884-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy Combined with Radiation Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma with Tumor Thrombosis of the Main Trunk or Bilobar of the Portal Vein. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kosaka Y, Kimura T, Kawaoka T, Ogawa Y, Amioka K, Naruto K, Yoshikawa Y, Kikukawa C, Suehiro Y, Yamaoka K, Ando Y, Uchikawa S, Morio K, Nakahara T, Murakami E, Takahashi S, Tsuge M, Hiramatsu A, Imamura M, Chosa K, Awai K, Nagata Y, Chayama K, Aikata H.
  • 雑誌名: Liver Cancer 巻: 10 号: 2 ページ: 151-160
  • DOI: 10.1159/000513706
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] NBNC-HCCにおけるMetabolic-associated fatty liver disease（MAFLD）とNAFLDの比較検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 上片祐輔、中原隆志、相方浩
  • 学会等名: 第108回日本消化器病学会総会
• [学会発表] 非B非C型肝細胞癌における臨床的特徴とスクリーニングにおけるFIB4-indexの可能性について (2021)
  • 著者名/発表者名: 長沖祐子、相方 浩
  • 学会等名: 第57回日本肝癌研究会