胃癌と十二指腸潰瘍-ピロリ菌感染の場を起点として解く異なる二つの胃疾患発症機序

• 研究課題/領域番号: 21K07898
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 大分大学
• 研究代表者: 赤田 純子 大分大学, 医学部, 助教 (30346548)
• 研究分担者: 山岡 吉生 大分大学, 医学部, 教授 (00544248) ; 松本 昂 大分大学, 医学部, 助教 (50609667) ; 塚本 善之 大分大学, 医学部, 助教 (00433053) ; 村上 和成 大分大学, 医学部, 教授 (00239485)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2021年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: ヘリコバクター・ピロリ / 胃癌 / 十二指腸潰瘍 / GWAS解析 / 遊走能 / 胃オルガノイド / IgA

研究開始時の研究の概要

東アジアの胃癌死亡率は世界平均の2倍近くと、胃癌死の低減へは道半ばである。胃癌の主要な誘導因子はHelicobacter pylori（ピロリ菌）である。我々は東アジアピロリ菌株を用い、対照的な胃疾患である胃癌と十二指腸潰瘍にそれぞれ由来する菌株を、ゲノムワイド遺伝子関連解析にて比較し、胃癌株に優位に関連する１遺伝子変異（SNP）を持つ11遺伝子を選択した。本研究では、ピロリ菌感染の場であるヒト胃粘膜組織、および胃オルガノイド感染実験系を用いて、十二指腸潰瘍および胃癌発症に関与するピロリ菌病原体因子と、関連する宿主因子を明らかにする。

研究成果の概要

胃癌（GC）と十二指腸潰瘍（DU）患者由来ピロリ菌株をゲノムワイド遺伝子関連解析にて比較し、１遺伝子変異（SNP）を選択した前報を元に、本研究ではその１つdsbG遺伝子の実験的評価を行った。DsbGは細菌の遊走能に関与することから、26695株にて遺伝子破壊株、GC型SNP導入株やDU型SNP導入株を作成、各株の遊走能を評価した。dsbG破壊株では遊走能が欠損し、dsbG相補株では回復した。GC-SNP導入株はDU型SNP導入株に対し中性条件下では同等であるが、酸性条件下ではより高い遊走能を示した。他に胃オルガノイド感染実験系確立を進め、GCおよびDU患者血清の抗ピロリ菌IgAの解析を進めた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

胃癌の主要な誘導因子はピロリ菌であるが、ピロリ菌感染により誘導される胃疾患は、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、マルトリンパ腫、腸上皮化生、胃癌と多様である。内視鏡的観察や病理組織診断により、萎縮性胃炎から腸上皮化生を経て胃癌に至ると推定されており、また十二指腸潰瘍患者が後に胃癌が発生することはまれであることも指摘されてきた。我々はこの対照的な二つの胃疾患に関連するピロリ菌因子をゲノム解析から見出してきた。本研究では、胃癌発症に関与するこれら細菌因子を実験的に評価し、作用機序に関与する宿主因子や環境因子を見出し、そこから新しい胃癌予防や治療戦略につなげる道を開いてゆく。

研究成果

• [国際共同研究] Cho Ray Hospital/108 Military Central Hospital(ベトナム)
• [国際共同研究] Mongolian National Univ. of Med. Sci.(モンゴル)
• [国際共同研究] Universitias Airlangga(インドネシア)
• [国際共同研究] Universty of Mbujimai(コンゴ民主共和国)
• [国際共同研究] Cho Ray Hospital(ベトナム)
• [国際共同研究] Mongolian National Univ. of Med. Sci.(モンゴル)
• [国際共同研究] Universitas Airlangga(インドネシア)
• [国際共同研究] University of Mbujima(コンゴ民主共和国)
• [国際共同研究] Cho Ray Hospital/108 Military Central Hospital(ベトナム)
• [雑誌論文] Comparative genomics of two Vietnamese Helicobacter pylori strains, CHC155 from a non-cardia gastric cancer patient and VN1291 from a duodenal ulcer patient. (2023)
  • 著者名/発表者名: Phuc BH, Tuan VP, Binh TT, Tung PH, Tri TD, Dung HDQ, Thuan NPM, Fauzia KA, Tshibangu-Kabamba E, Alfaray RI, Saruuljavkhlan B, Matsumoto T, Akada J, Yamaoka Y.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 13 号: 1 ページ: 8869-8869
  • DOI: 10.1038/s41598-023-35527-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Study of Helicobacter pylori Isolated from a High-Gastric-Cancer-Risk Population: Unveiling the Comprehensive Analysis of Virulence-Associated Genes including Secretion Systems, and Genome-Wide Association Study (2023)
  • 著者名/発表者名: Saruuljavkhlan B, Alfaray RI, Oyuntsetseg K, Gantuya B, Khangai A, Renchinsengee N, Matsumoto T, Akada J, Azzaya D, Davaadorj D, Yamaoka Y.
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 15 号: 18 ページ: 4528-4528
  • DOI: 10.3390/cancers15184528
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Helicobacter pyloriの環境に適応する病原因子とはなんですか? (2023)
  • 著者名/発表者名: 赤田 純子
  • 雑誌名: Helicobacter Reserch 巻: 27 ページ: 129-135
• [雑誌論文] The Helicobacter pylori Genome Project: insights into H. pylori population structure from analysis of a worldwide collection of complete genomes (2023)
  • 著者名/発表者名: Kaisa Thorell, Zilia Y. Munoz-Ramirez, Difei Wang, Santiago Sandoval-Motta, Rajiv Boscolo Agostini, Silvia Ghirotto, Roberto C. Torres, HpGP Research Network, Daniel Falush, M. Constanza Camargo & Charles S. Rabkin
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 号: 1 ページ: 8184-8184
  • DOI: 10.1038/s41467-023-43562-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Utilization of an Automated Latex Agglutination Turbidity Assay for Assessing Gastric Mucosal Alteration during Helicobacter pylori Infection (2023)
  • 著者名/発表者名: Khangai Ayush、Akada Junko、Saruuljavkhlan Batsaikhan、Gantuya Boldbaatar、Azzaya Dashdorj、Oyuntsetseg Khasag、Davaadorj Duger、Uchida Tomohisa、Matsumoto Takashi、Yamaoka Yoshio
  • 雑誌名: Gut and Liver 巻: 18 号: 1 ページ: 60-69
  • DOI: 10.5009/gnl220464
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 日本国内より分離されたHelicobacter pylori の集団構造解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 友成航平, Batsaikhan S, Alfaray, RI, Fauzia KA, 松成修, 赤田純子, 松本昂, 珍田大輔, 下山克, 金城渚, 金城徹, 金城福則, 山岡吉生
  • 雑誌名: 大分県医学会雑誌 巻: 29 ページ: 100-108
  • 国際共著
• [雑誌論文] Helicobacter pylori genomes reveal Paleolithic human migration to the east end of Asia (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Rumiko、Saitou Naruya、Matsuari Osamu、Shiota Seiji、Matsumoto Takashi、Akada Junko、Kinjo Nagisa、Kinjo Fukunori、Teruya Kuniko、Shimoji Makiko、Shiroma Akino、Kato Mototsugu、Satou Kazuhito、Hirano Takashi、Asaka Masahiro、Kryukov Kirill、Moodley Yoshan、Yamaoka Yoshio
  • 雑誌名: iScience 巻: 25 号: 7 ページ: 104477-104477
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.104477
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genome-wide association study of gastric cancer- and duodenal ulcer-derived Helicobacter pylori strains reveals discriminatory genetic variations and novel oncoprotein candidates (2021)
  • 著者名/発表者名: Tuan V P、Yahara K、Dung H D Q、Binh T T、Huu T P、Tri T D、Thuan N P M、Khien V V、Trang T T H、Phuc B H、Tshibangu-Kabamba E、Matsumoto T、Akada J、Suzuki R、Okimoto T、Kodama M、Murakami K、Yano H、Fukuyo M、Takahashi N、Kato M、Nishiumi S、Azuma T、Ogura Y、Hayashi T、Toyoda A、Kobayashi I、Yamaoka Y
  • 雑誌名: Microbial Genomics 巻: 7 号: 11 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1099/mgen.0.000680
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Serum Helicobacter pylori antibody reactivity in seven Asian countries using an automated latex aggregation turbidity assay (2021)
  • 著者名/発表者名: Akada J,Tshibangu‐K,Tuan V,Kurogi S,Matsuo Y,Ansari S,Doohan D,Phuc B,Subsomwong P,Waskito L,Binh T,Nguyen L,Khien V,Dung H,Miftahussurur M,Syam A,Tshering L,Vilaichone R,Mahachai V,Ratanachu‐ek T,Shrestha P,Yee T,Htet K,Aftab H,Matsuhisa T,Uchida T,Okimoto T,Mizukami K,Kodama M,Murakami K,Takahashi N,Yamaoka Yoshio
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: - 号: 8 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1111/jgh.15467
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Helicobacter pylori type 4 secretion systems as gastroduodenal disease markers (2021)
  • 著者名/発表者名: Phuc Bui Hoang、Tuan Vo Phuoc、Dung Ho Dang Quy、Binh Tran Thanh、Tung Pham Huu、Tri Tran Dinh、Thuan Ngo Phuong Minh、Van Khien Vu、Trang Tran Thi Huyen、Akada Junko、Matsumoto Takeshi、Yamaoka Yoshio
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 4584-4584
  • DOI: 10.1038/s41598-021-83862-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Entroccus Hirae Attenuates chemokine and Induces Dna Damage In Gastric Epithelial Cell (2023)
  • 著者名/発表者名: Saruuljavkhlan B, Gantuya B, Alfaray RI, Akada J, Matsumoto T, Tsukamoto Y, Oyuntsetseg K, Yamaoka Y
  • 学会等名: DDW USA
  • 国際学会
• [学会発表] Investigation of Low－Grade Intestinal Metaplasia From Clinical Dyspepsia Patients INA Country With Low-Incidence of Gastric Cancer:From Human to Helicobactor pylori Perspective (2023)
  • 著者名/発表者名: Alfaray RI, Miftahussurur M, Saruuljavkhlan B, Fauzia KA, Utomo, DH, Akada J, Matsumoto T, Yamaoka Y
  • 学会等名: DDW USA
  • 国際学会
• [学会発表] Amoxicillin resistance in Helicobacter pylori: Identification of new resistance-conferring mutations in the penicillin-binding protein 1A (2023)
  • 著者名/発表者名: Cimuanga-Mukanya A, Tshibangu-Kabamba E, Ngoma-Kisoko PdeJ , Disashi-Tumba G, Matsumoto T,Akada J and Yamaoka Y
  • 学会等名: The 19th Korea-Japan H. pylori Joint Symposium.
  • 国際学会
• [学会発表] Utilization of an Automated Latex Agglutination Turbidity Assay for Assessing Gastric Mucosal Alteration during Helicobacter pylori Infection (2023)
  • 著者名/発表者名: Khangai A, Akada J, Azzaya D, Batsaikhan S, Gantuya B, Oyuntsetseg K, Davaadaorj D, Matsumoto T, Uchida T, Akada J, and Yamaoka Y.
  • 学会等名: The 19th Korea-Japan H. pylori Joint Symposium.
  • 国際学会
• [学会発表] The impact of mobile genetic elemants and toxin-antitoxin system on Helicobacter pylori adaptability and antimicrobial resistance: A wisdom from Japan-South Korea whole-genome sequence collection. (2022)
  • 著者名/発表者名: Alfaray RI, Batsaikhan S, Fauzia KA, Akada J, Matsumoto T, Yamaoka Y.
  • 学会等名: The 18th Japan-Korea H. pylori Joint Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of the Helicobacter pylori genomic islands in a high gastric cancer region. (2022)
  • 著者名/発表者名: Batsaikhan S, Alfaray RI, Matsumoto T, Akada J, Yamaoka Y.
  • 学会等名: The 18th Japan-Korea H. pylori Joint Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] 胃癌特異的一塩基多型を有するピロリ菌dsbG遺伝子の比較解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 赤田 純子
  • 学会等名: 第7回日本ヘリコバクター学会学術集会