研究課題
基盤研究(C)
メタボリック症候群の肝臓表現型である非アルコール性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis: NASH)が増加しており、病態解明と治療法開発は喫緊の課題である。NASH病態には鉄が関与しており、事実、鉄キレート薬や鉄摂取制限は病態進行を抑制するが、貧血の副作用のため治療応用には限界がある。鉄除去による病態改善効果が、どの組織・細胞に対するものかを明らかにすることは、新しい鉄制御方法の創出につながる。本研究では、NASHにおけるマクロファージ鉄ストレスの役割について、特に、炎症―線維化連関から解明して、マクロファージ鉄ストレス制御によるNASH治療法の開発・応用につながる基盤確立を目的とする。
非アルコール性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis: NASH)におけるマクロファージ鉄ストレスの役割について検討した。マクロファージ特異的フェリチン欠損(KO)マウス(KO)と対照群の野生型マウスを用いて、NASHモデルを作成して正常試料群と比較した。病理組織の脂質蓄積と線維化との増加や、炎症性サイトカインと線維化の遺伝子発現増加はKOで軽度であった。酸化ストレスとマクロファージ浸潤増加・CLS形成はKOマウスで軽減され、NASH進展後の肝がん発症もKOマウスで抑制された。マクロファージ鉄のNASH病態への関与と治療標的となることが示唆された。
NASH病態には鉄が関与することが知られているが、どの細胞腫に鉄が関与するかは踏めであった。本研究により、NASH病態において、マクロファージが鉄由来の炎症・酸化ストレス(鉄ストレス)の中心であることが明らかとなった。以前報告した肥満糖尿病でのマクロファージ鉄ストレスが病態の中心にあることも含めて、慢性炎症ではマクロファージの鉄が治療標的となると考えられた。トランスクリプトーム解析から、マクロファージ鉄を減じると抗酸化経路、脂質代謝に関与する遺伝子発現が多く含まれていたことも、それを支持するものと考えられる。マクロファージ鉄制御による新規治療法の可能性が明らかとなった。
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