炎症性腸疾患関連癌に対する新規光感受性物質を使用した光線力学診断の開発

• 研究課題/領域番号: 21K07920
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 尾関 啓司 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (70750610)
• 研究分担者: 片岡 洋望 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (40381785) ; 矢野 重信 奈良女子大学, 大和・紀伊半島学研究所, 協力研究員 (60011186) ; 野元 昭宏 大阪公立大学, 工学(系)研究科(研究院), 准教授 (60405347) ; 田中 守 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (80617861)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2025年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2024年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2023年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2022年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: 炎症性腸疾患発癌 / 光線力学診断 / 光線力学療法

研究開始時の研究の概要

本研究の目的は、潰瘍性大腸炎患者に発生する視認不可能な癌病変を可視化するために、既存の5-ALAではなく、新規糖鎖連結クロリンを使用した光線力学診断による炎症性発癌検出率が上回ることを確認し、炎症性発癌患者の生命予後改善に寄与していくことである。

研究実績の概要

炎症性腸疾患は長期の慢性炎症から発癌することが知られており、colitis-association cancer/dysplasia(CC/D)は生命予後にかかわる重篤な合併症でありその診断治療法確立は喫緊の課題である。申請者らは炎症性腸疾患からの発癌メカニズム解明と増殖抑制や新規光感受性物質を使用した悪性消化管腫瘍の光線力学診断法(Photodynamic diagnosis; PDD)・光線力学療法(Photodynamic therapy; PDT)について研究してきた。以上のことを踏まえ本研究の目的は5-aminolevulinic acid(5-ALA)を超える新規光感受性物質を使用したCC/DのPDD・PDTを確立し、臨床応用を目指すなかでCC/Dの生命予後改善に寄与することである。i)次世代光感受性物質（O-chlorin）を用いたCC/DへのPDD・PDTの新規有効性の確立ii)O-chlorinを超える次々世代光感受性物質の開発とCC/Dへの新たな展開ヒト潰瘍性大腸炎患者においても5-ALA使用したPDDをCC/D検出に使用した報告は認めるが、5-ALA経口投与で感度、特異度はそれぞれ、43％(95%CI; 0.17-0.69)、73%(95%CI; 0.44-0.83)と十分な結果ではなかった。炎症部位からも蛍光反応がでやすく偽陽性所見が多くなることが問題の一つであり、まだ実臨床で使用するには困難な状況である。本研究の目的は、長期UC患者に発生する視認不可能なCC/D病変を可視化するために、既存の5-ALAを使用したPDDに代わり新規糖鎖連結クロリンを使用したPDDによるCC/D検出率が上回ることを確認し、CC/Dの生命予後改善に寄与していくことである。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

我々のグループでは、5-ALAに代わり得る次世代の光感受性物質として糖鎖連結クロリンの開発と有用性を報告してきた。すなわち、Warburg効果による腫瘍取り
込み増加を狙ったglucose鎖連結クロリン(G-chlorin)、癌細胞表面のみならず間質のTumor-associated macrophage(TAM)細胞にも取り込まれるmannose鎖連結ク
ロリン(M-chlorin)、さらに水様性を高め腫瘍集積性向上と生体からの排出促進に有効であったoligosaccharide鎖連結クロリン(O- chlorin)であり、いずれも既
存薬より腫瘍集積性の向上を認める。まずは細胞実験において大腸癌細胞を使用してO-chlorinの細胞内集積について解析できた。

今後の研究の推進方策

O-chlorinは他の糖鎖連結クロリンに比べ、非常に水様性が改善された光感受性物質であり、各種癌細胞株及びヒト悪性腫瘍Xenograftモデルマウスにおいて、5-ALAと比べ7-23倍の強い蛍光強度を認めた。O-chlorin使用PDDは5-ALA使用PDDよりCC/Dの検出力を高める可能性がある。azoxymethane(AOM)及びdextran sodium sulfate(DSS)による刺激で炎症を母地として大腸癌を発症しCC/Dモデルとしてしばしば研究利用されている、AOM/DSSマウスモデルを使用した検討を今後予定し
ている。

研究成果

• [雑誌論文] Pyostomatitis Vegetans and Pyoderma Gangrenosum after Total Colectomy (2023)
  • 著者名/発表者名: Ozeki K, Katano T, Tanida S, Kataoka H.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 62 号: 4 ページ: 661-663
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.9802-22
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2023-02-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Induction Therapy With a Combination of Weekly Adalimumab Plus Intensive Granulocyte and Monocyte Adsorptive Apheresis in Patients With Ulcerative Colitis and Failure of Conventional Agents, Biologics and Janus Kinase Inhibitor (2023)
  • 著者名/発表者名: Tanida S, Ozeki K, Katano T, Tanaka M, Shimura T, Kubota E, Kataoka H, Takahama T, Sasoh S, Kubota Y, Ban T, Ando T, Nakamura M, Joh T.
  • 雑誌名: J Clin Med Res. 巻: 3 号: 3 ページ: 181-186
  • DOI: 10.14740/jocmr4887
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phase II Prospective Study of Trastuzumab in Combination with S-1 and Oxaliplatin (SOX100) Therapy for HER2-Positive Advanced Gastric Cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Mori Y, Kataoka H, Ebi M, Adachi K, Yamaguchi Y, Hayashi N, Hirata Y, Sobue S, Ishihara R, Suzuki Y, Mizushima T, Inoue Y, Hasegawa I, Ono S, Hirano A, Kimura Y, Seno K, Ozeki K, Shimura T, Kubota E.
  • 雑誌名: J Gastrointest Cancer 巻: 4 号: 4 ページ: 930-938
  • DOI: 10.1007/s12029-021-00711-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aseptic Abscess Syndrome With Ulcerative Colitis and Pyoderma Gangrenosum (2022)
  • 著者名/発表者名: Ozeki K, Tanida S, Kataoka H.
  • 雑誌名: Clin Gastroenterol Hepatol. 巻: 10 号: 10 ページ: 27-27
  • DOI: 10.1016/j.cgh.2022.04.040
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship between gene mutations and clinicopathological features in nonampullary duodenal epithelial tumors. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukusada S, Shimura T, Iwasaki H, Okuda Y, Katano T, Ozeki T, Kitagawa M, Nishie H, Tanaka M, Ozeki K, Kubota E, Tanida S, Kataoka H.
  • 雑誌名: Dig Liver Dis. 巻: Dec 24 号: 7 ページ: 905-910
  • DOI: 10.1016/j.dld.2021.12.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 5-aminolaevulinic acid (5-ALA) accumulates in GIST-T1 cells and photodynamic diagnosis using 5-ALA identifies gastrointestinal stromal tumors (GISTs) in xenograft tumor models. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sasaki M, Tanaka M, Ichikawa H, Suzuki T, Nishie H, Ozeki K, Shimura T, Kubota E, Tanida S, Kataoka H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 16 号: 4 ページ: e0249650-e0249650
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0249650
  • 査読あり / オープンアクセス