代謝障害性脂肪性肝疾患における自然免疫応答の変容に対する栄養免疫制御

• 研究課題/領域番号: 21K07922
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 池嶋 健一 順天堂大学, 医学部, 教授 (20317382)
• 研究分担者: 今 一義 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (30398672) ; 山科 俊平 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (30338412)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: メタボリックシンドローム / MASLD / 非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD） / MASH / 非アルコール性脂肪肝炎（NASH） / エンドトキシン / 代謝障害関連脂肪性肝疾患（MAFLD） / サイトカイン・ストーム / リポポリサッカライド（LPS） / エンドトキシン・ショック / 細胞死 / 代謝障害性脂肪性肝疾患（MAFLD） / 代謝性障害性脂肪肝疾患（MAFLD） / 非アルコール性脂肪肝炎（NASH) / COVID-19 / 腸内細菌叢 / 腸肝相関 / 自然免疫 / サイトカインストーム / 日本食

研究開始時の研究の概要

メタボリックシンドロームに伴う代謝障害性脂肪性肝疾患（MAFLD）は新型コロナウイルスCOVID-19感染症の予後不良因子でもある。本研究では、MAFLDにおける腸内マイクロバイオームの変化と腸管透過性亢進に伴う肝内自然免疫応答の変化が、サイトカインストーム誘発に寄与していることを明らかにする。さらに、日本食を中心とした栄養介入によるMAFLDの肝病態改善効果および免疫制御機転を検証する。

研究成果の概要

本研究では代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（MASLD）がサイトカイン・ストーム発生に与える影響を解明するため、高脂肪食（HFD）摂餌KK-AyマウスにおけるLPS誘発肝障害について検討した。HDF摂餌KK-Ayマウスの肝組織中ではLPS投与後にTNFαやIL-1βなどの炎症性サイトカイン発現が亢進して肝細胞アポトーシス誘導が惹起され、致死率が有意に上昇することが判明した。同マウスの肝臓ではHFD摂餌によりケモカイン発現誘導に伴うマクロファージ集積と、LPS受容体TLR4・CD14の発現増強およびLPS結合蛋白（LBP）の産生亢進が認められ、病原体認識機構のプライミングを生じていると考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、MASLDの肝病態においては肝組織中での微小炎症に伴う病原体認識機構のプライミングが生じており、感染などの急性疾患合併に伴い容易にサイトカイン・ストームを惹起しうることが判明した。従って、MASLDは全身性の感染性疾患に伴う多臓器不全を惹起しやすく、そのことが生命予後にも影響を及ぼす可能性があることが示唆された。また、本モデル実験系はMASLDに伴う肝病態進展のみならず、MASLDを背景とした全身性炎症のメカニズム解析に有用であることが示唆され、世界的に有病率が非常に高いMASLDの治療および全身管理の戦略を構築する上で非常に有益なモデルであることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Endobronchial Watanabe Spigot Placement for Hepatic Abscess and Bronchobiliary Fistula Following Radiofrequency Ablation for Hepatocellular Carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishioki Toshihiko、Koyama Ryo、Okubo Hironao、Fukuo Yuka、Takasaki Yusuke、Yae Toshifumi、Banno Takamitsu、Kido Kenji、Takahashi Kazuhisa、Shiina Shuichiro、Ikejima Kenichi
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 62 号: 7 ページ: 999-1004
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0392-22
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2023-04-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatic steatosis and skeletal muscle alterations during the COVID‐19 lockdown in a cohort of patients with chronic liver disease in Japan (2023)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama Akira、Kon Kazuyoshi、Sakuma Satoshi、Sato Toshifumi、Morinaga Maki、Fukada Hiroo、Yamagata Hisafumi、Yaginuma Reiko、Fukuhara Kyoko、Yamashina Shunhei、Nojiri Shuko、Ikejima Kenichi
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 54 号: 3 ページ: 272-283
  • DOI: 10.1111/hepr.13981
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fibroblast growth factor 18 stimulates the proliferation of hepatic stellate cells, thereby inducing liver fibrosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya Y, Seki T, Kobayashi K, Komazawa-Sakon S, Shichino S, Nishina T, Fukuhara K, Ikejima K, Nagai H, Igarashi Y, Ueha S, Oikawa A, Tsurusaki S, Yamazaki S, Nishiyama C, Mikami T, Yagita H, Okumura K, Kido T, Miyajima A, Matsushima K, Imasaka M, Araki K, Imamura T, Ohmuraya M, Tanaka M, Nakano H
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 号: 1 ページ: 6304-6304
  • DOI: 10.1038/s41467-023-42058-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Impact of Partial Splenic Embolization on Portal Hypertensive Gastropathy in Cirrhotic Patients with Portal Hypertension (2023)
  • 著者名/発表者名: Saeki Michio、Okubo Hironao、Takasaki Yusuke、Nakadera Eisuke、Fukuo Yuka、Fukada Hiroo、Hotchi Yuta、Maruyama Hitoshi、Kokubu Shigehiro、Shiina Shuichiro、Nagahara Akihito、Ikejima Kenichi
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 12 号: 7 ページ: 2662-2662
  • DOI: 10.3390/jcm12072662
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Benefit of an action camera in endoscopy education for medical students under COVID-19 (2023)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama Akira、Yamashina Shunhei、Sato Toshifumi、Sakuma Satoshi、Tomiki Yuichi、Isayama Hiroyuki、Nagahara Akihito、Ikejima Kenichi
  • 雑誌名: BMC Medical Education 巻: 23 号: 1 ページ: 693-693
  • DOI: 10.1186/s12909-023-04702-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MR Fingerprinting for Liver Tissue Characterization: A Histopathologic Correlation Study. (2023)
  • 著者名/発表者名: Fujita S, Sano K, Cruz G, Fukumura Y, Kawasaki H, Fukunaga I, Morita Y, Yoneyama M, Kamagata K, Abe O, Ikejima K, Botnar RM, Prieto C, Aoki S.
  • 雑誌名: Radiology 巻: 306 号: 1 ページ: 150-159
  • DOI: 10.1148/radiol.220736
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gadoxetic acid-enhanced magnetic resonance imaging predicts hyperbilirubinemia induced by glecaprevir during hepatitis C virus treatment (2022)
  • 著者名/発表者名: Okubo Hironao、Atsukawa Masanori、Okubo Tomomi、Ando Hitoshi、Nakadera Eisuke、Ikejima Kenichi、Nagahara Akihito
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 7847-7847
  • DOI: 10.1038/s41598-022-11707-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autophagic dysfunction in the liver enhances the expression of insoluble nuclear proteins 14-3-3ζ and importin α4 (2022)
  • 著者名/発表者名: Kousuke Izumi , Shunhei Yamashina , Tsutomu Fujimura, Sumio Watanabe , Kenichi Ikejima
  • 雑誌名: Life Sci. 巻: 298 ページ: 120491-120491
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2022.120491
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of Cabozantinib Exposure on Proteinuria and Muscle Toxicity in Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Okubo Hironao、Ando Hitoshi、Takasaki Yusuke、Nakadera Eisuke、Fukuo Yuka、Shiina Shuichiro、Ikejima Kenichi
  • 雑誌名: Pharmaceuticals 巻: 15 号: 12 ページ: 1460-1460
  • DOI: 10.3390/ph15121460
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gender-specific development of experimental autoimmune cholangitis induced by double-stranded RNA (2022)
  • 著者名/発表者名: Someya Shunin、Uchiyama Akira、Arai Kumiko、Kon Kazuyoshi、Yamashina Shunhei、Watanabe Sumio、Ikejima Kenichi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 588 ページ: 90-96
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.12.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Carbohydrate-deficient transferrin is a sensitive marker of alcohol consumption in fatty liver disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Morinaga Maki、Kon Kazuyoshi、Uchiyama Akira、Fukada Hiroo、Fukuhara Kyoko、Yaginuma Reiko、Nakadera Eisuke、Yamashina Shunhei、Ikejima Kenichi
  • 雑誌名: Hepatology International 巻: 16 号: 2 ページ: 348-358
  • DOI: 10.1007/s12072-022-10298-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-CD321 antibody immunotherapy protects liver against ischemia and reperfusion-induced injury. (2021)
  • 著者名/発表者名: Enzhi Yin, Takeshi Fukuhara, Kazuyoshi Takeda, Yuko Kojima, Kyoko Fukuhara, Kenichi Ikejima, Hisashi Bashuda, Jiro Kitaura, Hideo Yagita, Ko Okumura, Koichiro Uchida
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6322 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1038/s41598-021-85001-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evidence‐based clinical?practice guidelines for nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis 2020 (2021)
  • 著者名/発表者名: Tokushige Katsutoshi、Ikejima Kenichi、Ono Masafumi、Eguchi Yuichiro、Kamada Yoshihiro、Itoh Yoshito、Akuta Norio、Yoneda Masato、Iwasa Motoh、Yoneda Masashi、Otsuka Motoyuki、Tamaki Nobuharu、Kogiso Tomomi、Miwa Hiroto、Chayama Kazuaki、Enomoto Nobuyuki、Shimosegawa Tooru、Takehara Tetsuo、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 51 号: 10 ページ: 1013-1025
  • DOI: 10.1111/hepr.13688
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evidence-based clinical practice guidelines for nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis 2020 (2021)
  • 著者名/発表者名: Tokushige Katsutoshi、Ikejima Kenichi、Ono Masafumi、Eguchi Yuichiro、Kamada Yoshihiro、Itoh Yoshito、Akuta Norio、Yoneda Masato、Iwasa Motoh、Yoneda Masashi、Otsuka Motoyuki、Tamaki Nobuharu、Kogiso Tomomi、Miwa Hiroto、Chayama Kazuaki、Enomoto Nobuyuki、Shimosegawa Tooru、Takehara Tetsuo、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 56 号: 11 ページ: 951-963
  • DOI: 10.1007/s00535-021-01796-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Levocarnitine Supplementation Suppresses Lenvatinib-Related Sarcopenia in Hepatocellular Carcinoma Patients: Results of a Propensity Score Analysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Okubo Hironao、Ando Hitoshi、Nakadera Eisuke、Ikejima Kenichi、Shiina Shuichiro、Nagahara Akihito
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 13 号: 12 ページ: 4428-4428
  • DOI: 10.3390/nu13124428
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Emerging concept of steatotic liver disease comprising alcohol and metabolic disfunction. (2023)
  • 著者名/発表者名: Ikejima K.
  • 学会等名: 3rd Japan Society of Hepatology International Liver Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] High-fat diet exacerbates lipopolysaccharide-induced liver injury in obese KK-Ay mice. (2023)
  • 著者名/発表者名: Sakuma S, Kon K, Ikejima K, et al.
  • 学会等名: International Liver Congress, the European Association for the Study of the Liver (EASL)
  • 国際学会
• [学会発表] Downregulation of fatty acid desaturase 2 exacerbates murine steatohepatitis caused by high-fat and high-cholesterol diet. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kon K, Lee-Okada HC, Ikejima K, et al.
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2023
  • 国際学会
• [学会発表] High-fat diet increases susceptibility to lipopolysaccharide-induced liver injury in obese KK-Ay mice. (2023)
  • 著者名/発表者名: Sakuma S, Kon K, Ikejima K, et al.
  • 学会等名: The Liver Meeting, American Association for the Study of Liver Disease (AASLD)
  • 国際学会
• [学会発表] Fatty acid desaturase 2 rs174583 genetic variant is involved in advanced fibrosis in fatty liver disease. (2023)
  • 著者名/発表者名: Ikejima S, Kon K, Ikejima K, et al.
  • 学会等名: The Liver Meeting, American Association for the Study of Liver Disease (AASLD)
  • 国際学会
• [学会発表] Glycine prevents murine autoimmune cholangitis and pancreatitis induced by double-stranded RNA through modulation of innate immune responses. (2023)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama A, Kon K, Ikejima K, et al.
  • 学会等名: The Liver Meeting, American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)
  • 国際学会
• [学会発表] A selective PPARα modulator pemafibrate reduced palmitic acid-induced lipotoxicity via induction of autophagy. (2023)
  • 著者名/発表者名: Shunhei Yamashina, Satoshi Sakuma, Toshifumi Sato, Hiroo Fukada, Hisafumi Yamagata, Akira Uchiyama, Reiko Yaginuma, Kyoko Fukuhara, Kazuyoshi Kon, Kenichi Ikejima.
  • 学会等名: Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) 2023 Taipei
  • 国際学会
• [学会発表] Diagnosis of Perihepatitis and Fitz-Hugh-Curtis Syndrome by Laparoscopy: An Unusual Condition for Right Hypochondriac Pain and Liver Injury? (2023)
  • 著者名/発表者名: Shunsuke Ikejima, Akira Uchiyama, Maki Morinaga, Hiroo Fukada, Hisafumi Yamagata, Reiko Yaginuma, Kyoko Fukuhara, Kazuyoshi Kon, Shunhei Yamashina, Kenichi Ikejima.
  • 学会等名: Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) 2023 Taipei
  • 国際学会
• [学会発表] The trends of acute hepatitis A and hepatitis E during the COVID-19 pandemic in Japan. (2023)
  • 著者名/発表者名: Hiroo Fukada, Kazuyoshi Kon, Satoshi Sakuma, Toshifumi Sato, Maki Morinaga, Toshifumi Yamagata, Akira Uchiyama, Reiko Yaginuma, Kyoko Fukuhara, Shunhei Yamashina, Kenichi Ikejima.
  • 学会等名: Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) 2023 Taipei
  • 国際学会
• [学会発表] Type I and type II natural killar T cells are involved in the development of steatohepatitis in elder mice. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kazuyoshi Kon, Eisuke Nakadera, Kumiko Arai, Akira Uchiyama, Hiroo Fukada, Toshifumi Sato, Reiko Yaginuma, Kyoko Okumura, Shunhei Yamashina, Kenichi Ikejima.
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Glycine prevents steatohepatitis-related carcinogenesis in hepatocyte-specific phosphatase and tensin homolog-deficient mice. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kazuyoshi Kon, Kumiko Arai, Akira Uchiyama, Hiroo Fukada, Toshifumi Sato, Maki Morinaga, Kyoko Fukuhara, Reiko Yaginuma, Shunhei Yamashina, Kenichi Ikejima
  • 学会等名: Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) Oncology 2022 Takamatsu
  • 国際学会
• [学会発表] Role of gut-liver axis and innate immunity in the pathogenesis of alcohol-related liver disease. (2022)
  • 著者名/発表者名: Akira Uchiyama, Kenichi Ikejima
  • 学会等名: The 2nd World Congress on Alcohol and Alcoholism, Cracow, Poland
  • 国際学会
• [学会発表] Glycine supplementation inhibits steatohepatitis-related liver carcinogenesis in hepaticyte-specific PTEN deficient mice. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kazuyoshi Kon, Kumiko Arai, Akira Uchiyama, Reiko Yaginuma, Toshifumi Sato, Shunhei Yamashina, Kenichi Ikejima
  • 学会等名: American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) The Liver Meeting 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Perihepatitis and Fitz-Hugh-Curtis syndrome: an unusual condition for upper abdominal pain and liver injury? (2022)
  • 著者名/発表者名: Akira Uchiyama, Kazuyoshi Kon, Hiroo Fukada, Maki Morinaga, Reiko Yaginuma, Kyoko Fukuhara, Shunhei Yamashina, Kenichi Ikejima.
  • 学会等名: American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) The Liver Meeting 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Updates on pathogenesis of alcohol-associated liver disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Ikejima K
  • 学会等名: the Asian Pcific Association for the Study of Liver (APASL) 2022 Seoul
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Hyperactivation of immune response following modulation of small intestinal microbiome causes exacerbation of alcoholic liver injury in female KK-Ay mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: K Kon, A Uchiyama, H Fukada, E Nakadera, R Yaginuma, K Fukuhara, S Yamashina, K Ikejima.
  • 学会等名: 20th Congress of the International Society for Biomedical Research on Alcoholism
  • 国際学会
• [学会発表] Glycine ameliorates steatohepatitis via reduction of oxidative stress in hepatocyte-specific PTEN-deficient mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: K Kon, A Uchiyama, H Fukada, E Nakadera, R Yaginuma, K Fukuhara, S Yamashina, K Ikejima.
  • 学会等名: The Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) Single Topic Conference. Molecular and Cell Biology of the Liver: Recent Evolution to Clinical Application, Osaka
  • 国際学会
• [学会発表] Type I and type II NKT cells additively exacerbates steatohepatitis caused by high-fat and high-cholesterol diet in aged mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: E Nakadera, K Kon, K Arai, H Fukada, A Uchiyama, S Yamashina, K Ikejima.
  • 学会等名: American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) The Liver Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Amino acid prevents tumorigenesis via ameliorating steatohepatitis in hepatocyte-specific phosphatase and tensin homolog knockout (2021)
  • 著者名/発表者名: K Kon, K Arai, A Uchiyama, H Fukada, E Nakadera, M Morinaga, K Fukuhara, R Yaginuma, S Yamashina, K Ikejima.
  • 学会等名: American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) The Liver Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Accumulation of autophagy-specific substrate p62/SQSTM1 are associated with the formation of multinucleated cells in liver cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: S Yamashina, E Nakadera, H Fukada, A Uchiyama, R Yaginuma, K Fukuhra, K Kon, K Ikejima.
  • 学会等名: American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) The Liver Meeting
  • 国際学会