| 研究課題/領域番号 |
21K07925
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
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| 研究機関 | 川崎医科大学 |
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研究代表者 |
仁科 惣治 川崎医科大学, 医学部, 教授 (70550961)
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| 研究分担者 |
日野 啓輔 川崎医科大学, 医学部, 特任研究員 (80228741)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
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| キーワード | がん / 解糖系 / 2DG / 腫瘍免疫 / PLGA / 肝細胞癌 / 解糖系阻害剤 / 血管内皮細胞 / ナノ粒子 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
近年、がん細胞の代謝機構の特徴である解糖系亢進が腫瘍免疫逃避機構として注目されている。研究代表者らはグルコース誘導体：2-Deoxy-D-Glucose（2DG）を封入したpoly（lactic-co-glycolic acid）ナノ粒子製剤（2DG-PLGA-NP）を開発した。マウス実験結果において2DG-PLGA-NPによるがん特異的な解糖系阻害は、2DG投与で生じた有害事象もなくかつ強い抗腫瘍効果を認め、T細胞走化性亢進などの腫瘍免疫活性化作用を有することも明らかにした。本研究では2DG-PLGA-NP による更なる抗腫瘍免疫機構の解析を行い、生体試料中2DG含有量測定系の確立を行う。
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| 研究成果の概要 |
1)質量分析法を用いてマウス血漿中の2DG濃度測定法を確立後、2DG-PLGAナノ粒子（2DG-PLGA-NP）薬物動態解析の基盤を確立した。
2)がん微小環境での解糖系阻害による抗腫瘍免疫活性化機構の統括的評価:2DGは血管内皮細胞の増殖を抑制させた。また、通常免疫能を有するマウス肝癌組織において、2DG-PLGA-NP投与はCD11b+ Myeloid cell［T2腫瘍関連マクロファージ(TAM)等に発現］の浸潤を抑制させ、T2 TAMマーカー（CD63,Arg1）発現を抑制させた。
3)2DGにより乳酸産生抑制された肝癌細胞培養上清は、CD8+T細胞のPD-1 mRNA発現を亢進させた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
2DG-PLGA-NPは、従来の化学療法剤（分子標的薬、免疫チェックポイント阻害剤）と異なる機序での抗腫瘍作用｛殺細胞効果＋腫瘍免疫活性化を有するのみならず、免疫チェックポイント阻害剤（抗PD-1抗体）抵抗性がんモデルに対しても有意な抗腫瘍効果を発揮した。
また、2DG-PLGA-NPは膵癌、大腸癌、悪性黒色腫等のがん細胞移植マウスに対しても抗腫瘍効果を認めており、理論的にも2DGはがん細胞に共通した糖代謝亢進を標的とした抗がん剤であるため、将来的には様々な癌腫に対する適応拡大も可能となる。
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