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肝内胆管癌におけるエピゲノムaddictionの包括的解明

研究課題

研究課題/領域番号 21K07935
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分53010:消化器内科学関連
研究機関日本大学 (2022-2023)
東京大学 (2021)

研究代表者

木暮 宏史  日本大学, 医学部, 教授 (60568921)

研究分担者 立石 敬介  東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (20396948)
工藤 洋太郎  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90608358)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
キーワード肝内胆管癌
研究開始時の研究の概要

クロマチン動態を含めたエピゲノム制御は、ヒトの細胞が慢性的な環境応答に対する合目的的な遺伝子発現を誘導・確立する可能性がある。ICCにおいても膵癌と同様に豊富な間質から成る特徴的な微小環境を有するため、間質から慢性的な刺激を受ける過程で、その外部刺激を生存・増殖にリンクさせ、ICC細胞がaddictするような、重要で特異的なエピゲノム変化が誘導されている可能性がありうる。よってICC特異的なクロマチン構造とその腫瘍生物学的意義、さらにはIDHを含めた遺伝子変異との相関などについての検討を行う。

研究実績の概要

癌に対する分子標的薬の有効性の分子基盤として、その癌細胞におけるoncogene addiction を標的化している点がある。難治癌のひとつ肝内胆管癌(ICC)ではIDH1やFGFRなど、標的となりうるゲノム異常が限られており、ICC細胞がaddictする分子機構の包括的解明が望まれている。前研究である「肝内胆管癌ICCにおけるIDH変異の生物学的意義の統合的解析」において、IDH1変異が解糖系遺伝子PFK1の発現上昇を司ること、IDH1変異はICCにおいてBET阻害剤JQ1への感受性を増加させることを報告した。しかしながら様々な癌ではBET阻害剤の効果がc-MYCをはじめとする癌遺伝子の発現低下に依存すると報告される一方、ICCではその機構が再現されず、BET阻害の標的遺伝子は不明であった。
ICCにはIDH以外にクロマチンリモデリングに関与する変異が見出される。さらにはIDH変異がクロマクロマチン動態を含めたエピゲノム制御は、ヒトの細胞が慢性的な環境応答に対する合目的的な遺伝子発現を誘導・確立する可能性もある。ICCにおいても膵癌と同様に豊富な間質から成る特徴的な微小環境を有するため、間質から慢性的な刺激を受ける過程で、その外部刺激を生存・増殖にリンクさせ、ICC細胞がaddictするような、重要で特異的なエピゲノム変化が誘導されている可能性がありうる。
よって本研究では、主に肝腫瘍の発生に焦点を当て、ICC特異的なクロマチン構造とその腫瘍生物学的意義を解析し、さらにIDH変異と協調する遺伝子異常についても調査する。この研究は、肝腫瘍発生におけるIDH変異の役割を深く理解するために、ヒト由来のオルガノイドおよびオリジナルの遺伝子改変マウスを使用して、包括的な解析を行う。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

ICC変異を有する遺伝子改変モデルマウスを樹立することができ、肝特異的な生物学的および分子学的解析が可能となっており、研究はおおむね順調に進捗しているが、今年度に予定していた出張を遅らせて次年度としたため。

今後の研究の推進方策

IDH変異モデルマウスおよび様々なクロマチン修飾分子の遺伝子改変マウスを樹立し、ICC発生におけるこれらの相互関連性を示唆する初期の知見を得ている。さらに、その肝病変の解析を進めている。今後は、ヒトオルガノイドから得られる知見と、これらのマウスモデルからの解析データを比較統合し、分子学的および生物学的に包括的な検討を行う予定である。

報告書

(3件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (6件)

すべて 2024 2023 2022 2021

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件、 オープンアクセス 3件)

  • [雑誌論文] A comparison of diagnostic utility of new endoscopic scraper combined cell block method and conventional brush catheter for biliary tract cancer2024

    • 著者名/発表者名
      Noriyuki Kuniyoshi, Koji Yamada, Rota Osawa, Shuzo Nomura, Mariko Fujisawa, Kei Saito, Hiroo Imazu, Shinobu Masuda, Hirofumi Kogure
    • 雑誌名

      DEN Open

      巻: 4 号: 1

    • DOI

      10.1002/deo2.331

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Diagnostic utility of quantitative analysis of microRNA in bile samples obtained during endoscopic retrograde cholangiopancreatography for malignant biliary strictures2023

    • 著者名/発表者名
      Noriyuki Kuniyoshi, Hiroo Imazu, Ryota Masuzaki, Motomi Yamazaki, Suguru Hamana, Shuzo Nomura, Jo Hayama, Rota Osawa, Koji Yamada, Mariko Fujisawa, Kei Saito, Hirofumi Kogure
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 18 号: 8 AUGUST ページ: e0289537-e0289537

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0289537

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Gut-Microbiota Dysbiosis in Stroke-Prone Spontaneously Hypertensive Rats with Diet-Induced Steatohepatitis2023

    • 著者名/発表者名
      Kanezawa Shini、Moriyama Mitsuhiko、Kanda Tatsuo、Fukushima Akiko、Masuzaki Ryota、Sasaki-Tanaka Reina、Tsunemi Akiko、Ueno Takahiro、Fukuda Noboru、Kogure Hirofumi
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 24 号: 5 ページ: 4603-4603

    • DOI

      10.3390/ijms24054603

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Suppressors of Cytokine Signaling and Hepatocellular Carcinoma2022

    • 著者名/発表者名
      Masuzaki Ryota、Kanda Tatsuo、Sasaki Reina、Matsumoto Naoki、Nirei Kazushige、Ogawa Masahiro、Karp Seth J.、Moriyama Mitsuhiko、Kogure Hirofumi
    • 雑誌名

      Cancers

      巻: 14 号: 10 ページ: 2549-2549

    • DOI

      10.3390/cancers14102549

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] MNX1-HNF1B Axis Is Indispensable for Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm Lineages2022

    • 著者名/発表者名
      Kato H, Tateishi K, Fujiwara H, Nakatsuka T, Yamamoto K, Kudo Y, Hayakawa Y, Nakagawa H, Tanaka Y, Ijichi H, Otsuka M, Iwadate D, Oyama H, Kanai S, Noguchi K, Suzuki T, Sato T, Hakuta R, Ishigaki K, Saito K, Saito T, Takahara N, Kishikawa T, Hamada T, Takahashi R, Miyabayashi K, et al.
    • 雑誌名

      Gastroenterology

      巻: 162 号: 4 ページ: 1272-1287

    • DOI

      10.1053/j.gastro.2021.12.254

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A Prospective Multicenter Study of “Inside Stents” for Biliary Stricture: Multicenter Evolving Inside Stent Registry (MEISteR)2021

    • 著者名/発表者名
      Kogure Hirofumi、Kato Hironari、Nakai Yousuke、Isayama Hiroyuki, et al.
    • 雑誌名

      Journal of Clinical Medicine

      巻: 10 号: 13 ページ: 2936-2936

    • DOI

      10.3390/jcm10132936

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2024-12-25  

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