| 研究課題/領域番号 |
21K07941
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
飯田 忠 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (30878319)
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| 研究分担者 |
大野 栄三郎 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (00447822)
石川 卓哉 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (00792649)
川嶋 啓揮 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (20378045)
藤城 光弘 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (70396745)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2022年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | AM80 / ICI / 一細胞解析 / 膵癌 / 免疫チェックポイント阻害剤 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
膵がんに代表される難治がんは免疫チェックポイント阻害剤（以下ICI）に対して抵抗性であり、その原因としてCAFが重要な役割を担っている。近年の研究によりCAFを促進性から抑制性にリプログラム（CAF初期化）させることで抵抗性が改善される可能性が示唆されているがその有効性に関しては明らかとなっていない。我々はMeflinを指標とすることでCAF初期化薬の候補薬を既に同定しており、本研究ではこれらの薬剤とICIとの併用効果を検証し、間質をターゲットとした革新的新規治療法の確立を目指す。
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| 研究実績の概要 |
本研究ではAM80と免疫チェックポイント阻害剤との併用による腫瘍縮小効果の検証、非臨床検体を用いたAM80による免疫プロファイルの変化と作用機序の解明、さらには臨床検体を用いたAM80による免疫プロファイルの変化の検証を行う予定である。今年度は膵癌、尿路上皮癌、胃癌、肺癌のマウスモデルに対してICI(抗PD-1抗体あるいは抗PD-L1抗体)とAM80との併用による有効性を確認することができた。また、一細胞解析を用いたところAM80投与群はAM80非投与群と比べ、リンパ球、マクロファージにおいて変化が見られ、特にマクロファージの変化がICI感受性を増強していることが判明した。さらに一細胞解析だけでなく、免疫染色やフローサイトメトリーを使用して追加で検証する予定である。また、この免疫細胞の変化がCAFを介しての作用であるかどうか、その場合のメカニズムに関しても確認しているところである。医師主導治験も始まり十数例検体は採取できおり、こちらに関しても評価を行う方向で進めている。
臨床応用に向けて非臨床性の充足性に関してレギュラトリーサイエンス戦略相談事前面談を行った。AM80とICIの併用の臨床試験を実施することについて追加の非臨床安全性試験が必要か確認したが、特に追加は不要であるとの回答を得ている。追加での臨床試験を計画しており、さらに追加で臨床検体が今後得る方向で進めている。当初の計画通り実験は進んでいると考えている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究ではAM80と免疫チェックポイント阻害剤との併用による腫瘍縮小効果の検証、非臨床検体を用いたAM80による免疫プロファイルの変化と作用機序の解明、さらには臨床検体を用いたAM80による免疫プロファイルの変化の検証を行う予定である。今年度は膵癌、尿路上皮癌、胃癌、肺癌のマウスモデルに対してICI(抗PD-1抗体あるいは抗PD-L1抗体)とAM80との併用による有効性を確認できた。また、一細胞解析を用いAM80投与群はAM80非投与群と比べ、リンパ球、マクロファージにおいて変化が見られ、特にマクロファージの変化がICI感受性を増強していることが判明した。さらに一細胞解析だけでなく、免疫染色やフローサイトメトリーを使用して追加で検証する予定である。この免疫細胞の変化がCAFを介しての作用であるかどうか、その場合のメカニズムに関しても確認しているところである。医師主導治験も始まり十数例検体は採取できおり、こちらに関しても評価を行う方向で進めている。
臨床応用に向けて非臨床性の充足性に関してレギュラトリーサイエンス戦略相談事前面談を行った。AM80とICIの併用の臨床試験を実施することについて追加の非臨床安全性試験が必要か確認したが、特に追加は不要であるとの回答を得ている。追加での臨床試験を計画しており、さらに追加で臨床検体が今後得る方向で進めている。当初の計画通り実験は進んでいると考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
一細胞解析を用いAM80投与群はAM80非投与群と比べ、リンパ球、マクロファージにおいて変化が見られ、特にマクロファージの変化がICI感受性を増強していることが判明した。今年度はさらに一細胞解析だけでなく、免疫染色やフローサイトメトリーを使用して追加で検証する予定である。この免疫細胞の変化がCAFを介しての作用であるかどうか、その場合のメカニズムに関しても検証を行い論文化を目指す。
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