免疫チェックポイント阻害剤抵抗性を改善する革新的膵癌治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 21K07941
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 飯田 忠 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (30878319)
• 研究分担者: 大野 栄三郎 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (00447822) ; 石川 卓哉 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (00792649) ; 川嶋 啓揮 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (20378045) ; 藤城 光弘 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (70396745)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2024年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2022年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 膵癌 / 癌関連線維芽細胞 / レチノイド / AM80 / メフリン / 免疫チェックポイント阻害剤 / ICI / 一細胞解析

研究開始時の研究の概要

膵がんに代表される難治がんは免疫チェックポイント阻害剤（以下ICI）に対して抵抗性であり、その原因としてCAFが重要な役割を担っている。近年の研究によりCAFを促進性から抑制性にリプログラム（CAF初期化）させることで抵抗性が改善される可能性が示唆されているがその有効性に関しては明らかとなっていない。我々はMeflinを指標とすることでCAF初期化薬の候補薬を既に同定しており、本研究ではこれらの薬剤とICIとの併用効果を検証し、間質をターゲットとした革新的新規治療法の確立を目指す。

研究成果の概要

本研究では、AM80と免疫チェックポイント阻害剤（ICI）併用による腫瘍縮小効果と、AM80による免疫プロファイル変化の機序解明を目的とする。膵癌などのマウスモデルで併用の有効性を確認し、一細胞解析でリンパ球やマクロファージの変化、特にM1様マクロファージへの変化がICI感受性を高めることが示された。免疫染色やフローサイトメトリーでも同様の変化を確認し、Meflin陽性細胞由来のケモカイン・ケメリンがこの変化を誘導することが判明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究成果をもとに臨床試験計画を立案し、特定臨床試験としての実施に向けて各種申請書類を整備した。2024年2月には先進医療Bの認可を取得し、3月にはEDC（電子データ収集）システムの構築を完了、令和6年4月より臨床試験を開始し、有効性の検証を進めている。今後、ICI抵抗性膵癌に対する治療効果が確立されれば、ICIが無効とされる他のがん種への応用・適応拡大も期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Synthetic retinoid-mediated preconditioning of cancer-associated fibroblasts and macrophages improves cancer response to immune checkpoint blockade (2024)
  • 著者名/発表者名: Owaki Takayuki、Iida Tadashi、Enomoto Atsushi
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 131 ページ: 372～386
  • DOI: 10.1038/s41416-024-02734-3
• [雑誌論文] なぜ膵癌は免疫チェックポイント阻害薬が効かないのか？～その機序と克服をめざした膵癌間質研究～ (2024)
  • 著者名/発表者名: 飯田 忠、大脇貴之、岡田晴生、水谷泰之、安藤良太、藤城光弘、川嶋啓揮、榎本 篤
  • 雑誌名: 胆と膵 巻: 45 ページ: 171-178
• [雑誌論文] Good and Bad Stroma in Pancreatic Cancer: Relevance of Functional States of Cancer-Associated Fibroblasts (2023)
  • 著者名/発表者名: Ando Ryota、Sakai Akihiro、Iida Tadashi、Kataoka Kunio、Mizutani Yasuyuki、Enomoto Atsushi
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 ページ: 3315～3315
  • DOI: 10.3390/cancers14143315
• [雑誌論文] Meflin is a marker of pancreatic stellate cells involved in fibrosis and epithelial regeneration in the pancreas (2023)
  • 著者名/発表者名: Ando Ryota、Shiraki Yukihiro、Miyai Yuki、Shimizu Hiroki、Furuhashi Kazuhiro、Minatoguchi Shun、Kato Katsuhiro、Kato Akira、Iida Tadashi、Mizutani Yasuyuki、Ito Kisuke、Asai Naoya、Mii Shinji、Esaki Nobutoshi、Takahashi Masahide、Enomoto Atsushi
  • 雑誌名: The Journal of Pathology 巻: 262 ページ: 61～75
  • DOI: 10.1002/path.6211
• [雑誌論文] Pharmacologic conversion of cancer-associated fibroblasts from a protumor phenotype to an antitumor phenotype improves the sensitivity of pancreatic cancer to chemotherapeutics (2022)
  • 著者名/発表者名: Iida T, Mizutani Y, Esaki N, Ponik SM, Burkel BM, Weng L, Kuwata K, Masamune A, Ishihara S, Haga H, Kataoka K, Mii S, Shiraki Y, Ishikawa T, Ohno E, Kawashima H, Hirooka Y, Fujishiro M, Takahashi M, Enomoto A
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 41 ページ: 2764-2777
  • DOI: 10.1038/s41388-022-02288-9
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Good and Bad Stroma in Pancreatic Cancer: Relevance of Functional States of Cancer-Associated Fibroblasts. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ando R, Sakai A, Iida T, Kataoka K, Mizutani Y, Enomoto A
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 ページ: 3315
  • DOI: 10.3390/cancers14143315
• [雑誌論文] The role of EUS elastography-guided fine needle biopsy in the histological diagnosis of solid pancreatic lesions: a prospective exploratory study (2022)
  • 著者名/発表者名: Ohno Eizaburo, Kawashima Hiroki, Ishikawa Takuya, Mizutani Yasuyuki, Iida Tadashi, et al.
  • 雑誌名: SCIENTIFIC REPORTS 巻: 12 ページ: 16603
  • DOI: 10.1038/s41598-022-21178-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of outcomes between secondary fully covered and uncovered self-expandable metal stents in the treatment of recurrent biliary obstruction of pancreatic cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Kataoka Kunio, Kawashima Hiroki, Ohno Eizaburo, Ishikawa Takuya, Mizutani Yasuyuki, Iida Tadashi, Furukawa Kazuhiro, Nakamura Masanao, Honda Takashi, Ishigami Masatoshi, Fujishiro Mitsuhiro
  • 雑誌名: SURGICAL ENDOSCOPY AND OTHER INTERVENTIONAL TECHNIQUES 巻: 36 ページ: 5676 - 5683
  • DOI: 10.1007/s00464-021-08981-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Safety and efficacy of MIKE-1 in patients with advanced pancreatic cancer: a study protocol for an open-label phase I/II investigator-initiated clinical trial based on a drug repositioning approach that reprograms the tumour stroma (2022)
  • 著者名/発表者名: Mizutani Yasuyuki、Iida Tadashi、Ohno Eizaburo、Ishikawa Takuya、Kinoshita Fumie、Kuwatsuka Yachiyo、Imai Miwa、Shimizu Shinobu、Tsuruta Toshihisa、Enomoto Atsushi、Kawashima Hiroki、Fujishiro Mitsuhiro
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 22 ページ: -
  • DOI: 10.1186/s12885-022-09272-2
  • 査読あり
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害剤感受性のための間質コンディショニング法の開発 (2024)
  • 著者名/発表者名: 飯田 忠、石川卓哉、川嶋啓揮
  • 学会等名: 第55回膵臓学会
• [学会発表] Cancer research pioneered from the unique aspects of pathological morphology Preconditioning of fibroblasts improves the response to immune checkpoint blockade across multiple cancers (2024)
  • 著者名/発表者名: 榎本 篤、大脇貴之、飯田 忠
  • 学会等名: 日本癌学会
• [学会発表] 癌関連線維芽細胞をターゲットにした免疫チェックポイント阻害剤感受性改善薬の開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 飯田 忠，榎本 篤，川嶋啓揮
  • 学会等名: 第54回日本膵臓学会大会
• [学会発表] Pharmacologic conversion of cancer-associated fibroblasts from a protumor phenotype to an antitumor phenotype improves the sensitivity of pancreatic cancer to immune checkpoint blockade therapy (2023)
  • 著者名/発表者名: T Iida, H Kawashima, A Enomoto
  • 学会等名: AACR special conference in Cancer Research
  • 国際学会
• [学会発表] 癌抑制性線維芽細胞の同定と治療応用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 飯田 忠，水谷泰之，川嶋啓揮，榎本 篤
  • 学会等名: 第81回日本膵臓学会大会
• [学会発表] Meflinは尿路上皮癌における免疫チェックポイント阻害剤治療の効果予測バイオマーカーである (2022)
  • 著者名/発表者名: 大脇 貴之, 宮井 雄基, 飯田 忠, 江崎 寛季, 白木 之浩, 三井 伸二, 榎本 篤
  • 学会等名: 第81回日本膵臓学会大会
• [学会発表] 癌抑制性線維芽細胞の同定と治療応用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 飯田 忠
  • 学会等名: 第52回日本膵臓学会大会
• [学会発表] 膵癌における癌関連線維芽細胞をターゲットにした新たな治療薬の探索 (2021)
  • 著者名/発表者名: 飯田 忠
  • 学会等名: 第107回日本消化器病学会総会
• [図書] 消化器・肝臓内科 (2021)
  • 著者名/発表者名: 飯田 忠, 水谷 泰之, 石川 卓哉, 大野 栄三郎, 川嶋 啓揮, 榎本 篤, 藤城 光弘
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 臨床免疫・アレルギー科 (2021)
  • 著者名/発表者名: 飯田 忠, 水谷 泰之, 榎本 篤
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 科学評論社
• [産業財産権] 免疫チェックポイント阻害薬の投与を中止したがん患者に再使用する免疫チェックポイント阻害薬の治療効果向上用医薬 (2024)
  • 発明者名: 飯田忠、大脇貴之、榎本篤、川嶋啓揮、赤松秀輔
  • 権利者名: 東海国立大学機構
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2024-135558
• [産業財産権] レチノイドとがん治療薬との併用療法が有効ながん患者の選択方法およびレチノイドとがん治療薬との併用医薬 (2023)
  • 発明者名: 飯田忠、榎本篤、川嶋啓揮
  • 権利者名: ラクオリア創薬
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特許登録番号7327855号
• [産業財産権] レチノイドとがん治療薬との併用療法が有効ながん患者の選択方法およびレチノイドとがん治療薬との併用医薬 (2021)
  • 発明者名: 飯田忠、榎本篤、川嶋啓揮
  • 権利者名: 飯田忠、榎本篤、川嶋啓揮
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: C20210078TW#P01
  • 外国