ct-DNAと剖検検体を用いた膵癌化学療法中に生じる3次元的遺伝子変化の解明

• 研究課題/領域番号: 21K07946
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 杉森 一哉 横浜市立大学, 附属市民総合医療センター, 講師 (20448666)
• 研究分担者: 杉森 慎 横浜市立大学, 附属市民総合医療センター, 助教 (20876891) ; 前田 愼 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (40415956)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2024年度: 130千円 (直接経費: 100千円、間接経費: 30千円); 2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 膵癌 / 化学療法 / 血中遊離遺伝子 / バイオマーカー / 遺伝子解析 / 薬剤抵抗性 / ゲノム解析 / メチル化 / 薬剤耐性

研究開始時の研究の概要

膵癌の大多数はDriver変異としてKRAS変異（頻度約91%）を有し，比較的均一な体細胞変異を有する癌種であると言える．しかしながら，患者毎で化学療法に対する薬剤感受性は大きく異なるとともに，化学療法が不応となるターニングポイントの変化は劇的で，その耐性化機序の解明と検出が極めて重要であると考える．薬剤耐性化研究が困難を極める最大の要因は，化学療法後の腫瘍組織解析を紐付けした検討が不足してきた点が挙げられる．本研究課題では，ct-DNA及び剖検検体を用いて膵癌化学療法中に生じる遺伝子変化を“3次元的”に解明し，治療効果予測マーカーの同定，及び，薬剤耐性化機序の解明を試みる．

研究実績の概要

膵癌は，解剖学的な複雑さも相まって診断時には手術適応のない進行例であるケースが数多く見受けられる.進行膵癌に対してFOLFIRNOX (FFX)療法や Gemcitabine+nab-Paclitaxel (GnP)療法等の化学療法レジメンが開発され，一定の成果を上げつつあるが，その生存期間中央値は7-11ヵ月程度で，未だ極めて 予後不良な難治癌である.これまでに大規模な網羅的遺伝子解析の結果，膵癌の大多数はDriver変異としてKRAS変異(頻度約91%)を有し，その体細胞変異の背 景は比較的均一な癌種であると言える.しかしながら，患者毎で化学療法に対する薬剤感受性は大きく異なるとともに，化学療法が不応となるターニングポイン トの変化は劇的であり，その耐性化機序の解明と検出が極めて重要であると考える.薬剤耐性化研究が困難を極める最大の要因は，化学療法後の腫瘍組織解析を 紐付けした検討が不足してきた点が挙げられる. 本研究課題では，膵癌化学療法中に生じる遺伝子変化を“3次元的”に解明し，治療効果予測マーカーの同定，及び，薬剤耐性化機序の解明を試みることを目的とする．
2022年度は，症例リクルート及び検体の収集を継続しつつ，2021年度にセットアップを行なった腫瘍由来血中遊離遺伝子 (circulating tumor DNA: ct-DNA)に対するdigital PCRでの定量的KRAS変異のモニタリング体制を活用し，個々の症例の解析を行なった．現在，集計・検討中であるが，KRAS変異の検出頻度値の，バイオマーカー能について検討を行っている．

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

COVID-19感染症蔓延の影響もあり，症例リクルートや解析業務がやや停滞している．

今後の研究の推進方策

環境・体制は確立しており，引き続き，症例リクルートを継続しつつ，解析・検討を集積していく.

研究成果

• [雑誌論文] Adjuvant S-1 compared with observation in resected biliary tract cancer (JCOG1202, ASCOT): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakachi Kohei、Ikeda Masafumi、Konishi Masaru, et al.
  • 雑誌名: The Lancet 巻: 401 号: 10372 ページ: 195-203
  • DOI: 10.1016/s0140-6736(22)02038-4
• [雑誌論文] New image-enhanced cholangioscopy for the diagnosis of cholangiocarcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishii Tomohiro、Kaneko Takashi、Murakami Ayumi、Ueda Michio、Sugimori Kazuya、Kawana Ichiro、Maeda Shin
  • 雑誌名: Endoscopy 巻: 55 号: S 01 ページ: E139-E140
  • DOI: 10.1055/a-1956-0967
• [雑誌論文] Usefulness of the two-devices-in-one-channel technique for difficult bile duct intubation in patients without periampullary diverticulum (2022)
  • 著者名/発表者名: Kaneko Takashi、Sugimori Kazuya、Endo Kazuki、Nishimura Masaki、Tozuka Yuichiro、Miwa Haruo、Maeda Shin
  • 雑誌名: Endoscopy 巻: 55 号: S 01 ページ: E76-E77
  • DOI: 10.1055/a-1930-6258
• [雑誌論文] Multiple-line Chemotherapy for a Patient with Unresectable Mucinous Cystic Neoplasm of the Pancreas (2021)
  • 著者名/発表者名: Miwa Haruo、Sugimori Kazuya、Ishii Tomohiro、Funaoka Akihiro、Tsuchiya Hiromi、Suzuki Yoshimasa、Sugimori Makoto、Nishimura Masaki、Tozuka Yuichiro、Komiyama Satoshi、Sato Takeshi、Kaneko Takashi、Numata Kazushi、Maeda Shin
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 60 号: 16 ページ: 2607-2612
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.6755-20
  • NAID: 130008074654
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2021-08-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vascular evaluation using transabdominal ultrasound for gallbladder polyps (2021)
  • 著者名/発表者名: Miwa Haruo、Numata Kazushi、Sugimori Kazuya、Kaneko Takashi、Maeda Shin
  • 雑誌名: Journal of Medical Ultrasonics 巻: 48 号: 2 ページ: 159-173
  • DOI: 10.1007/s10396-020-01008-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biliary stent removal through a transgastric fistula created with endoscopic ultrasound-guided hepaticogastrostomy (2021)
  • 著者名/発表者名: Miwa Haruo、Sugimori Kazuya、Ozeki Yuichiro、Sanga Katsuyuki、Hirotani Akane、Tezuka Shun、Goda Yoshihiro、Numata Kazushi、Maeda Shin
  • 雑誌名: Clinical Journal of Gastroenterology 巻: 14 号: 1 ページ: 304-308
  • DOI: 10.1007/s12328-020-01184-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] afe removal of lumen-apposing metal stent using argon plasma coagulation after EUS-guided cyst gastrostomy (with video). (2021)
  • 著者名/発表者名: Haruo Miwa、Kazuya Sugimori、Hiromi Tsuchiya、Masaki Nishimura、Yuichiro Tozuka、Takashi Kaneko、Shin Maeda
  • 雑誌名: Endoscopic Ultrasound 巻: 10 号: 4 ページ: 309-310
  • DOI: 10.4103/eus-d-20-00211
  • 査読あり
• [雑誌論文] A prospective multicenter study of endoscopic ultrasound-guided fine needle biopsy using a 22-gauge Franseen needle for pancreatic solid lesions (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki Kazunaga、Nakai Yousuke、Sasahira Naoki、Sugimori Kazuya、Kitamura Katsuya、Iwai Tomohisa、Matsubara Saburo、Shimura Kenji、Itoi Takao、Ryozawa Shomei、Ushio Jun、Doi Shinpei、Imazu Hiroo、Maetani Iruru、Isayama Hiroyuki、Acquire Study Group
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: 36 号: 10 ページ: 2754
  • DOI: 10.1111/jgh.15534
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/7e733d40-2e34-4309-aa71-98d750f66d48
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hemoperitoneum due to a ruptured right gastroepiploic artery following non-interventional endoscopic ultrasonography: a case report (2021)
  • 著者名/発表者名: Ozeki Yuichiro、Miwa Haruo、Sugimori Kazuya、Goda Yoshihiro、Hirotani Akane、Sanga Katsuyuki、Tezuka Shun、Numata Kazushi、Sekikawa Zenjiro、Maeda Shin
  • 雑誌名: Clinical Journal of Gastroenterology 巻: 14 号: 5 ページ: 1371-1375
  • DOI: 10.1007/s12328-021-01466-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of gemcitabine-based chemotherapies for advanced biliary tract cancers by renal function: an exploratory analysis of JCOG1113 (2021)
  • 著者名/発表者名: Hepatobiliary and Pancreatic Oncology Group (HBPOG) of Japan Clinical Oncology Group (JCOG)
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-021-92166-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Prospective Multicenter Study of “Inside Stents” for Biliary Stricture: Multicenter Evolving Inside Stent Registry (MEISteR) (2021)
  • 著者名/発表者名: Kogure Hirofumi、Kato Hironari、Nakai Yousuke、Isayama Hiroyuki, et al.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 10 号: 13 ページ: 2936-2936
  • DOI: 10.3390/jcm10132936
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trial protocol: a randomised controlled trial to verify the non-inferiority of a partially covered self-expandable metal stent to an uncovered self-expandable metal stent for biliary drainage during neoadjuvant therapy in patients with pancreatic cancer with obstructive jaundice (PUN-NAC trial) (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuwatani Masaki、Kawakubo Kazumichi、Sugimori Kazuya、Inoue Hiroyuki、Kamada Hideki、Ishiwatari Hirotoshi、Kato Shin、Iwashita Takuji、Yoshida Makoto、Hashimoto Shinichi、Itonaga Masahiro、Mizukami Yusuke、Nomura Yusuke、Katanuma Akio、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 11 号: 7 ページ: e045698-e045698
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2020-045698
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of Renal Function on S-1 + Radiotherapy for Locally Advanced Pancreatic Cancer: An Integrated Analysis of Data From 2 Clinical Trials (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Ueno M, Ogawa G, Fukutomi A, Ikeda M, Okusaka T, Sato T, Ito Y, Kadota T, Ioka T, Sugimori K, Sata N, Nakamori S, Shimizu K, Mizuno N, Ishii H, Furuse J.
  • 雑誌名: Pancreas 巻: 50 号: 7 ページ: 965-971
  • DOI: 10.1097/mpa.0000000000001879
  • 査読あり
• [雑誌論文] Salvage technique for endoscopic stent removal using a thin-tipped balloon catheter during endoscopic ultrasound-guided hepaticoduodenostomy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Ishii、Takashi Kaneko、Yuichi Suzuki、Masaki Nishimura、Kazuya Sugimori、Ichiro Kawana、Shin Maeda
  • 雑誌名: Endoscopy 巻: - 号: 10 ページ: E566-E567
  • DOI: 10.1055/a-1694-3617
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel clip device for prevention of bleeding after endoscopic papillectomy (2021)
  • 著者名/発表者名: Miwa Haruo、Sugimori Kazuya、Tsuchiya Hiromi、Sugimori Makoto、Nishimura Masaki、Tozuka Yuichiro、Komiyama Satoshi、Sato Takeshi、Kaneko Takashi、Numata Kazushi、Maeda Shin
  • 雑誌名: DEN Open 巻: 2 号: 1
  • DOI: 10.1002/deo2.51
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 非切除悪性肝門部胆管閉塞に対するinside stentの有用性． (2021)
  • 著者名/発表者名: 金子卓，杉森一哉，遠藤和樹，土屋洋省，西村正基，三箇克幸，戸塚雄一朗，佐藤健，入江邦泰，三輪治生，沼田和司，前田愼
  • 雑誌名: 胆と膵 巻: 42 ページ: 1433-1440
  • 査読あり
• [雑誌論文] Randomized phase II study of chemoradiotherapy with versus without induction chemotherapy for locally advanced pancreatic cancer: Japan Clinical Oncology Group trial, JCOG1106 (2020)
  • 著者名/発表者名: Ioka, T., J. Furuse, A. Fukutomi, J. Mizusawa, S. Nakamura, N. Hiraoka, Y. Ito, H. Katayama, M. Ueno, M. Ikeda, K. Sugimori, N. Okano, K. Shimizu, H. Yanagimoto, T. Okusaka, M. Ozaka, A. Todaka, S. Nakamori, K. Tobimatsu, N. Sata, Y. Kawashima, A. Hosokawa, T. Yamaguchi, H. Miyakawa, H. Hara, N. Mizuno and H. Ishii
  • 雑誌名: Japanese Journal of Clinical Oncology 巻: 51 号: 2 ページ: 235-243
  • DOI: 10.1093/jjco/hyaa198
  • 査読あり
• [学会発表] The influence of major hepatectomy on gemcitabine-based chemotherapy for advanced biliary tract cancer: An exploratory subset analysis of JCOG1113 (2022)
  • 著者名/発表者名: Okuno T, Morizane C, Okusaka T, Mizusawa J, Kataoka T, Ikeda M, Ozaka M, Sugimori K, Todaka A, Shimizu S, Mizuno N, Sekimoto M, Sano K, Tobimatsu K, Katanuma A, Gotoh K, Yamaguchi H, Ishii H, Ueno M, Furuse J
  • 学会等名: 2022 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Vascular evaluation using “Detective Flow Imaging” for EUS in pancreatobiliary disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Haruo Miwa, Kazuya Sugimori, Shin Maeda
  • 学会等名: 103rd JGES Annual Meeting (ENDO 2022)
  • 国際学会
• [学会発表] Utility of EUS-HGS for biliary obstruction with pancreatic cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Haruo Miwa, Kaszuya Sugimori, Yuto Matsuoka, Kazuki Endo, Masaki Nishimura, Yuichiro Tozuka, Takashi Kaneko, Shin Maeda
  • 学会等名: 53rd Japan pancreatic association annual meeting/ 26th International pancreatic association annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 膵切除術後の早期合併症に対する内視鏡的治療の実際. (2022)
  • 著者名/発表者名: 金子卓，杉森一哉，加藤由子，角田翔太郎，松岡裕人，遠藤和樹，土屋洋省，杉森慎，西村正基，戸塚雄一朗，小宮山哲史，三輪治生，菊地祐太郎，熊本宜文，武田和永，沼田和司，前田愼
  • 学会等名: 第103回日本消化器内視鏡学会総会
• [学会発表] 当院での切除不能胆道癌に対するがんゲノム医療の実践． (2022)
  • 著者名/発表者名: 土屋 洋省，杉森 一哉，松岡 裕人，遠藤 和樹，杉森 慎，西村 正基，戸塚 雄一朗，小宮山 哲史，三輪 治生，金子 卓，菊地 祐太郎，熊本 宜文，武田 和永，沼田 和司，國崎 主税，前田 愼
  • 学会等名: JDDW2022
• [学会発表] 75歳以上の高齢者に対するInterventional EUSの安全性の検討． (2022)
  • 著者名/発表者名: 松岡 裕人，杉森 一哉，遠藤 和樹，土屋 洋省，杉森 慎，西村 正基，戸塚 雄一朗，小宮山 哲史，三輪 治夫，金子 卓，沼田 和司，前田 愼
  • 学会等名: JDDW2022
• [学会発表] 新規PIK3CA変異型十二指腸腫瘍マウスモデルの創出とPI3K阻害薬の検討． (2022)
  • 著者名/発表者名: 杉森 慎，前田 愼，澤田 敦史，平澤 欣吾，三輪 治生，金子 卓，野崎 昭人，杉森 一哉，沼田 和司，稲山 嘉明，國崎 主税
  • 学会等名: 第94回日本胃癌学会総会
• [学会発表] EUS-HGSのガイドワイヤー操作法におけるLoop techniqueの有用性． (2022)
  • 著者名/発表者名: 三輪 治生，杉森 一哉，松岡 裕人，遠藤 和樹，土屋 洋省，西村 正基，戸塚 雄一朗，金子 卓，沼田 和司，前田 愼
  • 学会等名: JDDW2022
• [学会発表] 切除不能高齢者膵癌の治療と予後因子における検討． (2021)
  • 著者名/発表者名: 三輪治生，杉森一哉，土屋洋省，杉森慎，西村正基，戸塚雄一朗，小宮山哲史，金子卓，沼田和司，前田愼
  • 学会等名: 第107回日本消化器病学会総会
• [学会発表] 膵癌化学療法におけるバイオマーカーとしてのctDNAモニタリングの意義． (2021)
  • 著者名/発表者名: 杉森慎，杉森一哉，前田愼
  • 学会等名: 第107回日本消化器病学会総会
• [学会発表] 高分化型膵神経内分泌腫瘍(膵NET)の経過観察例の実態． (2021)
  • 著者名/発表者名: 金子卓，土屋洋省，杉森慎，西村正基，戸塚雄一朗，三輪治生，杉森一哉，沼田和司，前田愼
  • 学会等名: 第52回日本膵臓学会大会
• [学会発表] 当院における自己免疫性膵炎に関する検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 西村正基，杉森一哉，前田愼，湯川達，土屋洋省，戸塚雄一郎，小宮山哲史，三輪治夫，金子卓，沼田和司
  • 学会等名: 第52回日本膵臓学会大会
• [学会発表] IPMN切除適応例の現状と予後． (2021)
  • 著者名/発表者名: 三輪治生，杉森一哉，土屋洋省，杉森慎，西村正基，戸塚雄一朗，小宮山哲史，金子卓，沼田和司，前田愼
  • 学会等名: 第52回日本膵臓学会大会
• [学会発表] 内視鏡的乳頭切除術における生検診断の意義． (2021)
  • 著者名/発表者名: 三輪治生，杉森一哉, 前田愼, 遠藤和樹, 土屋洋省, 西村正基, 杉森慎, 戸塚雄一朗, 小宮山哲史, 金子卓, 沼田和司
  • 学会等名: 第57回日本胆道学会学術集会
• [学会発表] EUS-HGSの早期偶発症とトラブル・シューティング． (2021)
  • 著者名/発表者名: 土屋洋省，杉森一哉，前田愼，湯川達，杉森慎，西村正基，戸塚雄一朗，小宮山哲史，三輪治生，金子卓，沼田和司
  • 学会等名: 第101回日本消化器内視鏡学会総会
• [学会発表] 化学療法施行例における悪性肝門部胆管閉塞に対するInside stentの治療成績． (2021)
  • 著者名/発表者名: 戸塚雄一朗，杉森一哉，前田愼，湯川達，土屋洋省，杉森慎，西村正基，小宮山哲史，三輪治生，金子卓，沼田和司
  • 学会等名: 第101回日本消化器内視鏡学会総会
• [学会発表] 内視鏡的乳頭切除術における偶発症とトラブル・シューティング． (2021)
  • 著者名/発表者名: 三輪治生，杉森一哉，前田愼，湯川達，土屋洋省，杉森慎，西村正基，戸塚雄一朗，小宮山哲史，金子卓，沼田和司
  • 学会等名: 第101回日本消化器内視鏡学会総会
• [学会発表] 術後膵周囲液体貯留に対する超音波内視鏡下経消化管的ドレナージの有用性． (2021)
  • 著者名/発表者名: 金子卓，杉森一哉，前田愼
  • 学会等名: 第101回日本消化器内視鏡学会総会
• [学会発表] 分枝型IPMNにおける術前診断法の検討． (2021)
  • 著者名/発表者名: 三輪治生，杉森一哉，湯川達，土屋洋省，杉森慎，西村正基，戸塚雄一朗，小宮山哲史，金子卓，沼田和司，前田愼
  • 学会等名: JDDW 2021
• [学会発表] EUS-HGS施行後のSEMS不全逸脱への対応． (2021)
  • 著者名/発表者名: 土屋洋省，湯川達，西村正基，戸塚雄一朗，三輪治生，金子卓，杉森一哉，沼田和司，前田愼
  • 学会等名: JDDW 2021
• [学会発表] 膵癌ゲノム診療におけるctDNAモニタリングの意義． (2021)
  • 著者名/発表者名: 杉森慎，杉森一哉，前田愼
  • 学会等名: 第51回日本膵臓学会