研究課題
基盤研究(C)
本研究は、RNA結合蛋白質TIA1aが食道癌の進展を促進する分子機構の全容を解明し、これを標的とした特異性の高い新たな治療戦略開発を目指す。 TIA1aが食道癌特異的に高発現するメカニズムの解析や、 高発現したTIA1aの細胞内局在変化を制御する因子の同定を行い、TIA1aの食道癌特異的な発現・機能調節に関わる分子マップを完成する。さらに TIA1aを中心とした分子ネットワークを広範囲に制御する特異的介入法の検討を行い、TIA1aを標的とする治療が及ぼす効果を明らかにする。
（1）TIA1aのリン酸化制御kinase2特異的siRNAおよび特異的阻害剤により、TIA1aの細胞内局在が変化するとともに、細胞増殖が抑制されることが明らかとなった。しかし、kinase2は正常細胞の増殖に必須の役割を果たしていることから重大な副作用が予想され、発現量調節やkinase2の機能を広範囲に抑制する介入法は適当でないと判断した。また、TIA1aのリン酸化部位を含む低分子ペプチドを投与することによって、TIA1aの細胞内局在を変化させることが可能となったが、現状では高濃度かつ短時間の効果しか確認できなかった。（2）TIA1aの選択的スプライシング制御SF-X特異的siRNAにより、細胞増殖が有意に抑制されることが明らかとなった。この細胞増殖抑制は強力であり、大半の細胞にアポトーシスを誘導することが可能であった。しかし、SF-Xはがん細胞の増殖だけでなく、正常細胞の分化や増殖に必須の因子であるとの報告があり、発現量調節による介入法はがん細胞に対する選択性が低いことが予想される。このことから、SF-Xの結合領域を含む短鎖RNA分子を発現するプラスミドを作成し、短鎖RNA分子をTIA1a蛋白質に対するスポンジ分子としてアプローチする方法を検討したが、細胞内に充分量のRNA分子を発現させることができず、TIA1遺伝子のスプライシングパターンを変更することができなかった。（3）介入法の臨床意義公共データベースに収載されているRNA-seqデータを再解析し、SF-X、kinase2およびTIA1a発現量について検討した。結果、いずれも癌組織で有意に発現が上昇していた。また、kinase2量とTIA1a量ならびにSF-X量とTIA1a量には有意に正の相関があった。このことから、本研究で明らかとなった癌促進機構ならびにこれに対する特異的介入法は臨床上意義のあると示唆される。
すべて 2022 2021
すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 2件)
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