癌促進型分岐点の制御に着目した新規食道癌治療の分子基盤

• 研究課題/領域番号: 21K07971
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 川崎医科大学
• 研究代表者: 増田 清士 川崎医科大学, 医学部, 教授 (00457318)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: RNA結合蛋白質 / 食道扁平上皮癌 / 転写後調節機構 / 食道扁平上皮がん / TIA1

研究開始時の研究の概要

本研究は、RNA結合蛋白質TIA1aが食道癌の進展を促進する分子機構の全容を解明し、これを標的とした特異性の高い新たな治療戦略開発を目指す。 TIA1aが食道癌特異的に高発現するメカニズムの解析や、 高発現したTIA1aの細胞内局在変化を制御する因子の同定を行い、TIA1aの食道癌特異的な発現・機能調節に関わる分子マップを完成する。さらに TIA1aを中心とした分子ネットワークを広範囲に制御する特異的介入法の検討を行い、TIA1aを標的とする治療が及ぼす効果を明らかにする。

研究成果の概要

食道扁平上皮癌（ESCC）でTIA1遺伝子のスプライシング制御機構とTIA1aのリン酸化制御因子に着目した。複数のリン酸化キナーゼを予測し、TIA1aの細胞内局在を制御するキナーゼ（kinase2）を同定した。また、TIA1a型スプライシングを誘導する因子（SF-X）を同定した。同定した因子に対する特異的siRNAや阻害剤はESCC細胞の増殖を抑制した。RNA-seqデータ解析から、ESCC組織でTIA1a、kinase2、SF-X量が増加していること、TIA1a量とkinase2量、SF-X量に正の相関があることが確認された。以上から、これらはESCCの新たな治療標的となることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

RBPは正常細胞でも様々な生理機能を担っており、発現量制御に着目した従来の治療戦略では重大な副作用が予測される。本研究の成果をモデルに、RBPが癌細胞の悪性形質獲得のために必要な機能モジュール群のみを調節する分子機構の全貌を解明し、これを可逆的にON/OFFすることでこの機能モジュール全体を特異的に調節できれば、有効な分子標的治療薬の少ないESCCにおいて、腫瘍や特定の悪性形質に選択性が高い治療法開発が可能になる。

研究成果

• [雑誌論文] circRNA: A New Biomarker and Therapeutic Target for Esophageal Cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Shoda Katsutoshi、Kuwano Yuki、Ichikawa Daisuke、Masuda Kiyoshi
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 10 号: 7 ページ: 1643-1643
  • DOI: 10.3390/biomedicines10071643
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functionally confirmed compound heterozygous ADAM17 missense loss-of-function variants cause neonatal inflammatory skin and bowel disease 1 (2021)
  • 著者名/発表者名: Imoto I, Saito M, Suga K, Kohmoto T, Otsu M, Horiuchi K, Nakayama H, Higashiyama S, Sugimoto M, Sasaki A, Homma Y, Shono M, Nakagawa R, Hayabuchi Y, Tange S, Kagami S, Masuda K
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 11 号: 1 ページ: 9552-9552
  • DOI: 10.1038/s41598-021-89063-0
  • NAID: 120007188413
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significance of Circular FAT1 as a Prognostic Factor and Tumor Suppressor for Esophageal Squamous Cell Carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Takaki Wataru、Konishi Hirotaka、Shoda Katsutoshi、Arita Tomohiro、Kataoka Satoshi、Shibamoto Jun、Furuke Hirotaka、Takabatake Kazuya、Shimizu Hiroki、Komatsu Shuhei、Shiozaki Atsushi、Fujiwara Hitoshi、Masuda Kiyoshi、Otsuji Eigo
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: 28 号: 13 ページ: 8508-8518
  • DOI: 10.1245/s10434-021-10089-9
  • 査読あり