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肝癌オルガノイドを用いた肝癌微小環境中免疫学的プロファイルに関わる病態解明

研究課題

研究課題/領域番号 21K07977
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分53010:消化器内科学関連
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

村川 美也子  東京医科歯科大学, 東京医科歯科大学病院, 助教 (20733851)

研究分担者 朝比奈 靖浩  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座教授 (00422692)
柿沼 晴  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (30372444)
岡本 隆一  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (50451935)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワード肝細胞癌 / オルガノイド / 薬物療法 / 肝癌微小環境 / 細胞間相互作用 / 腫瘍免疫 / iPS細胞
研究開始時の研究の概要

近年、進行肝細胞癌に対する全身化学治療の選択肢が広がっているが、治療反応性を規定す
る因子は不明で、特に肝癌の免疫機構と免疫チェックポイント阻害薬の関連が注目されてい
る。本研究では、肝内免疫や肝癌ゲノム解析、そしてiPS細胞由来の新規肝細胞培養技術を統合することで、肝癌微小環境における癌細胞と免疫細胞の相互作用機構および薬物反応機序を明らかにすることを目的とする。患者由来の肝癌オルガノイドを樹立し、ゲノム異常と関連する細胞内シグナルおよび各種免疫細胞への作用を解析し、更には肝癌の難治病態や全身化学療法の治療反応性に関わるゲノム・免疫要因を同定し、治療抵抗性改善薬探索のための知的基盤形成を目指す。

研究成果の概要

肝癌微小環境における癌細胞と免疫細胞の相互作用機構および薬物反応機序の解析のため、実験系としてヒトiPS-Hepオルガノイドの3D培養系を開発した。更にヒト肝切除検体からの疾患オルガノイド構築に着手し、非癌部からのsingle cell化に成功した。
また、肝癌治療反応性に関与する分子機構の解析により、免疫制御能性単球がTACE後に増加することを明らかにした他、患者213名の解析によりアテゾリズマブ+ベバシズマブ併用治療抵抗性にCRP高値が関連することを見出し、この結果に基づき炎症性サイトカインの網羅的解析や、肝癌オルガノイドと星細胞の共培養系による肝微小環境の解析に着手した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ヒトiPS-Hepオルガノイドの3D培養系を確立したことで各種共培養系への展開が期待でき、肝内微小環境の解析に向けた基盤となる。また、患者肝検体非癌部からのsingle cell化成功は、目標とする患者個別の肝癌オルガノイド樹立に向けた一歩として学術的意義が高い。免疫チェックポイント阻害薬の治療効果に関わる分子機構、経時的免疫プロファイルの解析では期待された結果が出ず新たな実験を遂行中だが、臨床データから得られた知見を元にして炎症性サイトカインの網羅的解析を手がかりとした全身薬物療法の治療効果予測マーカーの創出を進めており、臨床で扱いやすいマーカーの同定は社会的・経済的に意義が大きい。

報告書

(4件)
  • 2023 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (41件)

すべて 2024 2023 2022 2021 2020

すべて 雑誌論文 (19件) (うち国際共著 5件、 査読あり 19件、 オープンアクセス 18件) 学会発表 (22件)

  • [雑誌論文] Quantitative measurements of M2BPGi depend on liver fibrosis and inflammation2024

    • 著者名/発表者名
      Uojima Haruki、Yamasaki Kazumi、Sugiyama Masaya、Kage Masayoshi、Ishii Norihiro、Shirabe Ken、Hidaka Hisashi、Kusano Chika、Murakawa Miyako、Asahina Yasuhiro、Mizokami Masashi、et al.
    • 雑誌名

      Journal of Gastroenterology

      巻: - 号: 7 ページ: 598-608

    • DOI

      10.1007/s00535-024-02100-3

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Analysis of prognosis and background liver disease in non-advanced hepatocellular carcinoma in two decades2024

    • 著者名/発表者名
      Kaneko Shun、Asahina Yasuhiro、Murakawa Miyako、Azuma Seishin、Inada Kento、Mochida Tomohiro、Watakabe Keiya、Shimizu Taro、Tsuchiya Jun、Miyoshi Masato、Kawai-Kitahata Fukiko、Nitta Sayuri、Takahashi Marie、Fujioka Tomoyuki、Kishino Mitsuhiro、Anzai Tatsuhiko、Kakinuma Sei、Nakagawa Mina、Okamoto Ryuichi
    • 雑誌名

      PLOS ONE

      巻: 19 号: 3 ページ: 0297882-0297882

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0297882

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Prognostic significance of C‐reactive protein in unresectable hepatocellular carcinoma treated with atezolizumab and bevacizumab2024

    • 著者名/発表者名
      Kaneko Shun、Asahina Yasuhiro、Murakawa Miyako、Akahoshi Keiichi、Tanabe Minoru、Inada Kento、Mochida Tomohiro、Watakabe Keiya、Shimizu Taro、Tsuchiya Jun、Miyoshi Masato、Kitahata‐Kawai Fukiko、Nitta Sayuri、Nakagawa Mina、Kakinuma Sei、Okamoto Ryuichi. et al.Ochanomizu Liver Conference Study Group
    • 雑誌名

      Hepatology Research

      巻: Online ahead of print. 号: 6 ページ: 562-574

    • DOI

      10.1111/hepr.14001

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
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  • [雑誌論文] Hepatitis B surface antigen reduction is associated with hepatitis B core-specific CD8+ T cell quality2023

    • 著者名/発表者名
      Takahama Shokichi、Yoshio Sachiyo、Masuta Yuji、Murakami Hirotomo、Sakamori Ryotaro、Kaneko Shun、Honda Takashi、Murakawa Miyako、Sugiyama Masaya、Kurosaki Masayuki、Asahina Yasuhiro、Takehara Tetsuo、Appay Victor、Kanto Tatsuya、Yamamoto Takuya
    • 雑誌名

      Frontiers in Immunology

      巻: 14

    • DOI

      10.3389/fimmu.2023.1257113

    • 関連する報告書
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  • [雑誌論文] New chemiluminescent enzyme immunoassay for quantitative measurement of Mac-2 binding protein glycosylation isomer in chronic liver disease2023

    • 著者名/発表者名
      Uojima Haruki、Nakabayashi Kadzuki、Yamasaki Kazumi、Sugiyama Masaya、Murakawa Miyako、Asahina Yasuhiro、Mizokami Masashi、et al.
    • 雑誌名

      Journal of Gastroenterology

      巻: 58 号: 12 ページ: 1252-1260

    • DOI

      10.1007/s00535-023-02043-1

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  • [雑誌論文] The early neutrophil-committed progenitors aberrantly differentiate into immunoregulatory monocytes during emergency myelopoiesis2023

    • 著者名/発表者名
      Ikeda N, Kubota H, Suzuki R, Morita M, Yoshimura A, Osada Y, Kishida K, Kitamura D, Iwata A, Yotsumoto S, Kurotaki D, Nishimura K, Nishiyama A, Tamura T, Kamatani T, Tsunoda T, Murakawa M, Asahina Y, Hayashi Y, Harada H, Harada Y, Yokota A, Hirai H, Seki T, Kuwahara M, Yamashita M, Shichino S, Tanaka M, Asano K.
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 42 号: 3 ページ: 112165-112165

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2023.112165

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  • [雑誌論文] Factors associated with liver injury and prognosis in advanced cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors.2023

    • 著者名/発表者名
      Kaneko S, Asahina Y, Nakagawa M, Murakawa M, Miyazaki Y, Asakage T, Fukuda S, Namiki T, Kano Y, Nagata M, Tsuchiya J, Miyoshi M, Kitahata-Kawai F, Nitta S, Itsui Y, Kakinuma S, Okamoto R.
    • 雑誌名

      Hepatology Reserch

      巻: 53 号: 5 ページ: 450-459

    • DOI

      10.1111/hepr.13878

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      2023 実績報告書 2022 実施状況報告書
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  • [雑誌論文] キャリア支援・学会・SNSに関する意識調査 2022年東部会アンケート2023

    • 著者名/発表者名
      村川 美也子, 星川 恭子, 中川 美奈, 田中 聡司, 由雄 祥代, 須田 剛生, 阿部 和道, 黒田 英克, 飯島 尋子, 日本肝臓学会キャリア支援・ダイバーシティ推進委員東部会ワーキンググループ
    • 雑誌名

      肝臓

      巻: 64 ページ: 476-486

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
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  • [雑誌論文] Clinical Usefulness of Monitoring Muscle Volume during Atezolizumab Plus Bevacizumab Therapy in Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma.2022

    • 著者名/発表者名
      Matsumoto H, Tsuchiya K, Nakanishi H, Hayakawa Y, Yasui Y, Uchihara N, Suzuki K, Tanaka Y, Miyamoto H, Ishido S, Yamada M, Keitoku T, Nobusawa T, Higuchi M, Takaura K, Tanaka S, Maeyashiki C, Tamaki N, Takahashi Y, Kurosaki M, Asahina Y, Okamoto R, Izumi N.
    • 雑誌名

      Cancers (Basel)

      巻: 14 号: 14 ページ: 3551-3551

    • DOI

      10.3390/cancers14143551

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      2022 実施状況報告書
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  • [雑誌論文] Clinical usefulness of geriatric assessment in elderly patients with unresectable hepatocellular carcinoma receiving sorafenib or lenvatinib therapy2022

    • 著者名/発表者名
      Sekiguchi Shuhei、Tsuchiya Kaoru、Yasuhiro Asahina, et al.
    • 雑誌名

      Cancer Reports

      巻: in press 号: 11

    • DOI

      10.1002/cnr2.1613

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      2022 実施状況報告書 2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Impact of eradication of hepatitis C virus on liver-related and -unrelated diseases: morbidity and mortality of chronic hepatitis C after SVR.2022

    • 著者名/発表者名
      Nakagawa M, Asahina Y, Kakinuma S, Okamoto R.
    • 雑誌名

      Journal of Gastroenterology

      巻: 58 号: 4 ページ: 299-310

    • DOI

      10.1007/s00535-022-01940-1

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      2022 実施状況報告書
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  • [雑誌論文] Transplantation of intestinal organoids into a mouse model of colitis2022

    • 著者名/発表者名
      Watanabe Satoshi、Kobayashi Sakurako、Ogasawara Nobuhiko、Okamoto Ryuichi、Nakamura Tetsuya、Watanabe Mamoru、Jensen Kim B.、Yui Shiro
    • 雑誌名

      Nature Protocols

      巻: 17 号: 3 ページ: 649-671

    • DOI

      10.1038/s41596-021-00658-3

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      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Deep neural network for video colonoscopy of ulcerative colitis: a cross-sectional study2022

    • 著者名/発表者名
      Kento Takenaka, Toshimitsu Fujii, Ami Kawamoto, Kohei Suzuki, Hiromichi Shimizu, Chiaki Maeyashiki, Osamu Yamaji, Maiko Motobayashi, Akira Igarashi, Ryoichi Hanazawa, Shuji Hibiya, Masakazu Nagahori, Eiko Saito, Ryuichi Okamoto, Kazuo Ohtsuka, Mamoru Watanabe
    • 雑誌名

      Lancet Gastroenterol Hepatol

      巻: 7 号: 3 ページ: 230-237

    • DOI

      10.1016/s2468-1253(21)00372-1

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  • [雑誌論文] Hepatocellular carcinoma recurrence after direct-acting antiviral therapy: an individual patient data meta-analysis2021

    • 著者名/発表者名
      Sapena V, Enea M, Torres F, Celsa C, Rios J, Rizzo GEM, Nahon P, Marino Z, Tateishi R, Minami T, Sangiovanni A, Forns X, Toyoda H, Brillanti S, Conti F, Degasperi E, Yu ML, Tsai PC, Jean K, El Kassas M, Shousha HI, Omar A, Zavaglia C, Nagata H, Nakagawa M, Asahina Y, et al
    • 雑誌名

      Gut

      巻: in press 号: 3 ページ: 323663-323663

    • DOI

      10.1136/gutjnl-2020-323663

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      2021 実施状況報告書
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  • [雑誌論文] Early experience of atezolizumab plus bevacizumab therapy in Japanese patients with unresectable hepatocellular carcinoma in real-world practice2021

    • 著者名/発表者名
      Hayakawa Yuka、Tsuchiya Kaoru、Yasuhiro Asahina, et al.
    • 雑誌名

      Investigational New Drugs

      巻: 40 号: 2 ページ: 392-402

    • DOI

      10.1007/s10637-021-01185-4

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      2021 実施状況報告書
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  • [雑誌論文] Immunoglobulin A-specific deficiency induces spontaneous inflammation specifically in the ileum2021

    • 著者名/発表者名
      Nagaishi Takashi、Watabe Taro、Kotake Kunihiko、Kumazawa Toshihiko、Aida Tomomi、et al.
    • 雑誌名

      Gut

      巻: 71 号: 3 ページ: 487-496

    • DOI

      10.1136/gutjnl-2020-322873

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      2021 実施状況報告書
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  • [雑誌論文] Deep Neural Network Accurately Predicts Prognosis of Ulcerative Colitis Using Endoscopic Images2021

    • 著者名/発表者名
      Kento Takenaka, Kazuo Ohtsuka, Toshimitsu Fujii, Shiori Oshima, Ryuichi Okamoto, Mamoru Watanabe
    • 雑誌名

      Gastroenterology

      巻: 160 号: 6 ページ: 2175-2177

    • DOI

      10.1053/j.gastro.2021.01.210

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      2021 実施状況報告書
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  • [雑誌論文] Tenofovir alafenamide for prevention and treatment of hepatitis B virus reactivation and de novo hepatitis.2021

    • 著者名/発表者名
      Inada K, Kaneko S, Kurosaki M, Yamashita K, Kirino S, Osawa L, Hayakawa Y, Sekiguchi S, Higuchi M, Takaura K, Maeyashiki C, Tamaki N, Yasui Y, Itakura J, Takahashi Y, Tsuchiya K, Nakanishi H, Okamoto R, Izumi N.
    • 雑誌名

      JGH Open

      巻: 19 号: 9 ページ: 1085-1091

    • DOI

      10.1002/jgh3.12636

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      2021 実施状況報告書
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  • [雑誌論文] Sofosbuvir plus velpatasvir treatment for hepatitis C virus in patients with decompensated cirrhosis: a Japanese real-world multicenter study2020

    • 著者名/発表者名
      Tahata Yuki、Hikita Hayato、Matsuura Kentaro、Takehara Tetsuo, et al.
    • 雑誌名

      Journal of Gastroenterology

      巻: 56 号: 1 ページ: 67-77

    • DOI

      10.1007/s00535-020-01733-4

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 胃癌化学療法後の5年の経過で 門脈圧亢進症の増悪をきたした一例2024

    • 著者名/発表者名
      新井映美、緒方香菜子、村川美也子、金子俊、三好正人、小林正典、 福田将義、中川美奈、大塚和朗、朝比奈靖浩、畑千菜、大西威一郎、岡本隆一
    • 学会等名
      第378回日本消化器病学会関東支部例会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] SVR後の肝発癌および生命予後リスク因子の解析2023

    • 著者名/発表者名
      村川美也子、中川美奈、朝比奈靖浩
    • 学会等名
      第59回日本肝臓学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 門脈圧亢進症/肝線維化に関連するメトトレキサート治療前リスク因子の検討2023

    • 著者名/発表者名
      村川美也子、金子俊、朝比奈靖浩
    • 学会等名
      第59回日本肝臓学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 肝星細胞におけるTNFAIP3の機能解析2023

    • 著者名/発表者名
      渡壁 慶也, 三好 正人, 柿沼 晴, 稲田 賢人, 持田 知洋, 志水 太郎, 土屋 淳, 金子 俊, 北畑 富貴子, 新田 沙由梨, 村川 美也子, 井津井 康浩, 中川 美奈, 朝比奈 靖浩, 岡本 隆一
    • 学会等名
      第59回日本肝臓学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] SVR後の肝発癌および生命予後リスク因子の解析2023

    • 著者名/発表者名
      村川 美也子, 中川 美奈, 朝比奈 靖浩
    • 学会等名
      第27回日本肝臓学会大会(JDDW2023)
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] ミコフェノール酸モフェチルが有効であった亜急性昏睡眠型急性肝不全を呈した免疫関連肝障害の一例2023

    • 著者名/発表者名
      渡辺 雅人, 藤原 俊, 村川 美也子, 金子 俊, 小林 正典, 福田 将義, 大塚 和朗, 朝比奈 靖浩, 山本 浩平, 岡本 隆一
    • 学会等名
      第374回日本消化器病学会関東支部例会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] COVID-19罹患後にクローン病を新規発症した一例2023

    • 著者名/発表者名
      森本 紗生, 田村 皓子, 河本 亜美, 日比谷 秀爾, 竹中 建人, 清水 寛路, 藤井 俊光, 小林 正典, 金子 俊, 村川 美也子, 福田 将義, 朝比奈 靖浩, 大塚 和朗, 岡本 隆一
    • 学会等名
      第375回日本消化器病学会関東支部例会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 膵頭部癌の重粒子線治療後に胆道出血を来した一例2023

    • 著者名/発表者名
      哲翁 春貴, 遠藤 南, 小林 正典, 勝又 理沙, 齊藤 一真, 石堂 舜, 勝田 景統, 金子 俊, 福田 将義, 村川 美也子, 赤星 径一, 田邊 稔, 大塚 和朗, 朝比奈 靖浩, 岡本 隆一
    • 学会等名
      第376回日本消化器病学会関東支部例会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 分類不能型免疫不全症に合併した門脈圧亢進症の一例2023

    • 著者名/発表者名
      青鹿 奈南子, 延澤 翼, 金子 俊, 河本 亜美, 村川 美也子, 小林 正典, 福田 将義, 山本 浩平, 朝比奈 靖浩, 大塚 和朗, 岡本 隆一
    • 学会等名
      第377回日本消化器病学会関東支部例会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 慢性肝障害/門脈圧亢進症患者における肺動脈圧の検討2022

    • 著者名/発表者名
      村川美也子、中川美奈、朝比奈靖浩
    • 学会等名
      第44回日本肝臓学会東部会
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      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] ヒトiPS細胞由来肝細胞オルガノイド培養系の確立と形質解析2022

    • 著者名/発表者名
      志水太郎、三好正人、朝比奈靖浩、岡本隆一、柿沼晴
    • 学会等名
      第29回肝細胞研究会
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      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] ヒトiPS細胞由来肝構成細胞を用いた細胞間相互作用の解析2022

    • 著者名/発表者名
      柿沼 晴、三好正人、朝比奈靖浩
    • 学会等名
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  • [学会発表] ヒトiPS細胞由来肝細胞オルガノイドの樹立と疾患モデルへの応用2022

    • 著者名/発表者名
      志水 太郎、 三好 正人、 柿沼 晴、 土屋 淳、 持田 知洋、 渡壁 慶也、 北畑 富貴子、 新田 沙由梨、 村川 美也子、 井津井 康浩、 東 正新、 中川 美奈、 朝比奈 靖浩、 岡本 隆一
    • 学会等名
      第58回日本肝臓学会総会
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    • 著者名/発表者名
      志水太郎、柿沼 晴、朝比奈靖浩
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    • 著者名/発表者名
      村川美也子、中川美奈、朝比奈靖浩
    • 学会等名
      第108回日本消化器病学会総会
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  • [学会発表] 核酸アナログによるウイルス制御下のB型慢性肝疾患における肝発癌および病態進展に関わる臨床因子の検討2021

    • 著者名/発表者名
      村川美也子、中川美奈、朝比奈靖浩
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      第57回日本肝臓学会総会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] C型肝硬変における抗ウイルス療法後の病態進展予測因子の検討2021

    • 著者名/発表者名
      村川美也子、中川美奈、朝比奈靖浩
    • 学会等名
      JDDW2021(第25回日本肝臓学会大会)
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] C型慢性肝疾患SVR後の生命予後の検討2021

    • 著者名/発表者名
      中川美奈、村川美也子、朝比奈靖浩
    • 学会等名
      第57回日本肝臓学会総会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 疾患モデルへの応用を目指したヒトiPS細胞由来肝細胞オルガノイドの樹立2021

    • 著者名/発表者名
      志水太郎、柿沼晴、朝比奈靖浩
    • 学会等名
      第57回日本肝臓学会総会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] HBV genome integration肝細胞癌における遺伝子発現の特徴と発癌機序の検討2021

    • 著者名/発表者名
      新田沙由梨、柿沼晴、朝比奈靖浩
    • 学会等名
      第57回日本肝臓学会総会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] ヒトiPS細胞由来肝細胞系譜細胞を利用した肝細胞癌発生におけるMLL4の機能解析2021

    • 著者名/発表者名
      土屋淳、柿沼晴、朝比奈靖浩
    • 学会等名
      第57回日本肝臓学会総会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 新規ヒトiPS細胞由来肝細胞オルガノイド系の構築と肝疾患研究2021

    • 著者名/発表者名
      三好正人、柿沼晴、朝比奈靖浩
    • 学会等名
      JDDW2021(第25回日本肝臓学会大会)
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2025-01-30  

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