| 研究課題/領域番号 |
21K07982
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
|
|---|
| 研究機関 | 愛媛大学 |
|---|
研究代表者 |
山本 安則 愛媛大学, 医学部附属病院, 講師 (20649066)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
|
| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
|
|---|
| キーワード | 非アルコール性脂肪肝炎 / PPARαアゴニスト / 腸管脂質代謝 / NASH / MTP / PPARα / 肝線維化 / パルミチン酸 / CD36 / MTTP / GLP-2 |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
非アルコール性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis : NASH)は、肝硬変、肝癌を起こし得る慢性肝疾患である。しかし、未だ有効な治療薬がない。近年、パルミチン酸が、NASH発症、線維化進展に強く関与することが報告された。申請者らは、NASH患者において小腸粘膜でのパルミチン酸吸収能が、健常人より有意に亢進し、また、NASH小腸粘膜上皮において、脂肪酸吸収に関連する特定の蛋白の過剰発現を同定した。本研究では、NASH小腸上皮における脂肪酸輸送体(CD36,MTP)を標的としてパルミチン酸吸収を抑制する研究を行い、NASH治療法の開発を目指す。
|
| 研究実績の概要 |
最終年度は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ (PPARα) アゴニストによる腸内脂肪酸吸収抑制作用に着目し、非アルコール性脂肪性肝炎 (NASH) モデルラットにおけるPPARαアゴニストの肝線維症に対する効果を調べた。
NASH誘発のためにSprague-Dawleyラットに高脂肪コレステロール食を与え、Pemafibrate治療群 (Pemafibrate(+)) と未治療群 (Pemafibrate(-)) の2群に分けた。両者の小腸の脂質沈着と脂質代謝関連遺伝子の発現、および肝組織の線維化とα-SMA発現レベル、肝星細胞活性化マーカーを評価した。
その結果、Pemafibrate(+)群では、Pemafibrate(-)群と比較して、腸管内の中性脂肪沈着と脂質吸収が著明に減少した。また、microsomal triglyceride transfer protein (MTP)やCD36をはじめとする脂質調節関連分子の発現が有意に抑制された。肝組織においてもPemafibrate(+)群では、Pemafibrate(-)群と比較して、肝線維化の改善と線維化関連分子・肝星細胞活性化因子のmRNA発現低下が認められた。研究期間全体を通し、腸管MTP単独抑制ではなく、PPARαアゴニストによる複数の腸管脂質代謝関連分子の下方制御は、NASHモデルラットの腸管における脂肪滴形成と脂質吸収を減少させ、肝線維症を軽減した。本研究の結果、PPARαアゴニストはNASHの新たな治療ターゲットとなる可能性が示唆された。
|
