B型慢性肝炎に対するHBs抗原の消失を目指したワクチン治療の開発

• 研究課題/領域番号: 21K07983
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 吉田 理 愛媛大学, 医学部附属病院, 講師 (70746809)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: B型肝炎 / 治療ワクチン / HBx抗原

研究開始時の研究の概要

HBs抗原とHBc抗原を含む経鼻治療ワクチン（NASVAC）に、無細胞蛋白合成技術で合成されたHBx抗原を付加し、NASVAC-Xを作成する。HBVトランスジェニックマウスにNASVAC-Xを投与し、HBx抗原付加によるHBV特異的免疫の増強効果（HBs抗体、HBc抗原特異的CTL、HBx抗体）、抗ウイルス効果（HBs抗原低下、HBV-DNA低下）の向上、HBx抗原付加による抗腫瘍効果を明らかにする。

研究実績の概要

HBVキャリアのモデルであるHBVトランスジェニックマウスに、HBs抗原とHBc抗原を含む治療ワクチン、PBSを2週おきに計５回、経鼻投与した。ワクチン投与5回投与後に全例（n=5/5）でHBs抗体（404.8±172.3 mIU/mL)が誘導されたが、PBS投与群（n=5）ではHBs抗体の誘導は見られなかった。さらにワクチン投与群では2/5症例（40%）でHBs抗原が消失し、抗原量は投与前の2.2±3.9%まで低下した。一方、PBS投与群ではHBs抗原消失例は見られず、HBs抗原量は投与前の115.7±7%であり、PBS投与による低下は見られなかった。脾臓内のHBs/HBc抗原特異的なCTLは治療ワクチン投与群がPBS投与群より高く、治療ワクチンによるHBV特異的なCTLの誘導を確認した。
HBs抗原、HBc抗原にHBx抗原を添加し、HBVトランスジェニックマウスに経鼻投与したが、HBx抗原の上乗せ効果はみられなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Intranasal therapeutic vaccine containing HBsAg and HBcAg for patients with chronic hepatitis B; 18?months follow‐up results of phase IIa clinical study (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Osamu、Akbar Sheikh Mohammad Fazle、Imai Yusuke、Sanada Takahiro、Tsukiyama‐Kohara Kyoko、Miyazaki Takashi、Kamishita Taizou、Miyake Teruki、Tokumoto Yoshio、Hikita Hayato、Tsuge Masataka、Shimizu Masahito、Al Mahtab Mamun、Aguilar Julio Cesar、Guillen Gerardo、Kohara Michinori、Hiasa Yoichi
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 53 号: 3 ページ: 196-207
  • DOI: 10.1111/hepr.13851
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] HBVキャリアに対するHBs抗原とHBc抗原を含む経鼻治療ワクチン（CVP-NASVAC）再投与の24か月の効果の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 吉田理、今井祐輔、日浅陽一
  • 学会等名: 第45回日本肝臓学会西部肝
• [学会発表] HBs抗原とHBc抗原を含む経鼻治療ワクチン（CVP-NASVAC）の再投与によるHBs抗体のブースト効果とHBs抗原低下作用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉田理、白石佳奈、日浅陽一
  • 学会等名: 第30回 日本消化器関連学会週間
• [学会発表] HBsAg reduction by re-treatment of nasal administrative therapeutic vaccine containing HBsAg/HBcAg in chronic HBV infected patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Osamu Yoshida, Kana Shiraishi, Takahiro Sanada, Michinori Kohara, Kyoko Tsukiyama-Kohara, Takashi Miyzaki, Taizo Kamishita, Mamun Al Mahtab, Julio Cesar Aguilar, Gerardo Guillen, Yoshio Tokumoto, Sheikh Mohamed Fazle Akbar, Yoichi Hiasa
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting 2022
  • 国際学会
• [学会発表] HBsAg reduction was evident in 30 months follow-up after administration with therapeutic vaccine containing HBs/HBc antigen in chronic HBV carriers (2021)
  • 著者名/発表者名: Osamu Yoshida, Kana Shiraishi, Yoichi Hiasa
  • 学会等名: 第29回 日本消化器関連学会週間
• [学会発表] Long term HBsAg reduction by a nasal administrative therapeutic vaccine containing HBsAg and HBcAg mixed with mucoadhesive CVP (CVP-NASVAC) in patients with chronic HBV infection: The results of 30 months follow up (2021)
  • 著者名/発表者名: Osamu Yoshida, Yusuke Imai, Kana Shiraishi, Takahiro Sanada, Michinori Kohara, Kyoko Tsukiyama-Kohara, Takashi Miyzaki, Taizo Kamishita, Mamun Al Mahtab, Julio Cesar Aguilar, Gerardo Guillen, Yoshio Tokumoto, Sheikh Mohamed Fazle Akbar, Yoichi Hiasa
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting 2021
  • 国際学会